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维生素药理剂量治疗的毒性监测

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发表于 2020-3-27 23:13:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
当维生素等维生素以高剂量用于药理作用时,医生必须警惕可能的毒性或副作用。 一般来说,维生素治疗实际上是“无毒的”,通过仔细监测患者可以进一步降低发生任何毒性的小风险。 医生还应该意识到维生素治疗导致的毒性。 137-1137-2列出了维生素毒性的主要症状和体征,并通过更详细的毒性讨论和监测精
选维生素的指南进行补充。

维生素毒性

脂溶性维生素

Vitamin A

虽然维生素A缺乏症比维生素A毒性更严重,特别是在发展中国家,临床和亚临床毒性都与过量摄入预先形成的维生素A有关。许多维生素A摄入过多的病例一次摄入大量维生素A幼儿与老年人一起更容易发生毒性。1,2一般认为,成年人摄入建议每日摄入量(RDA)100倍以上,和儿童摄入每日摄入量RDA20倍以上,会产生急性毒性。 然而,除了急性毒性之外,长期摄入大剂量维生素A也与伤害有关。3 其中最受认可的是对骨骼的不良影响,观察性研究表明骨质疏松症和骨折的风险增加。 不幸的是,由于缺乏敏感的实验室标记,维生素A毒性的评估受到限制。

儿童急性毒性的不良反应可能发生在每日每公斤摄入量低至1500国际单位(IU / kg /天)的情况下4并且通常是短暂的。 急性维生素A摄入过多的症状是,在给予100,000300,000 IU情况下,儿童症状包括腹泻,头痛(可能由颅内压升高引起),恶心,呕吐,偶尔出现头晕,发烧以及婴儿囟门短暂隆起。 在成人中,毒性症状还可能包括视力模糊和缺乏肌肉协调。5慢性维生素A过量可导致脱发,关节痛,贫血,红斑,皮 肤脱落,上皮增厚,脂肪肝以及心脏,肾脏,和睾丸缺陷和高胆固醇血症。 其他不太常见的症状包括由椎体骨肥厚引起的吞咽困难和肝内胆汁淤积。6有趣的是, 在少数病例报告的吞咽困难中,尽管血清视黄醇水平高,但没有患者报告补充维生素A,这表明这是由于维生素A新陈代谢受损而非摄入过量,通常情况下,过量摄入维生素A的不良影响会在停止使用后得到解决。

在所有报告的不良反应中,骨质异常受到最多的关注,过量摄入维生素A可能会通过诱发骨质疏松症对骨骼产生持久的不利影响。8,9然而,数据是混合的,可能会被其他变量混淆,尤其是维生素D的状态。

一项长达9.5年的研究涉及近35000名绝经后女性髋部骨折和其他骨折患者,但几乎没有证据表明维生素A或视黄醇的摄入增加了骨折的风险。 也没有证据表明髋部骨折风险与补充剂中维生素A或视黄醇含量的增加存在剂量-反应关系。 此外,结果显示维生素A摄入食物和补充剂或仅食物与任何类型的骨折风险之间没有关联。10类似的结果发表在2009年美国临床营养学杂志上。这是一项大型观察性研究。 其中包括来自妇女健康倡议的75,000多名参与者。 绝经后妇女的视网膜和维生素A摄入量与髋部或全部骨折发生率无显着相关性。 然而,摄入视黄醇和维生素A摄入量最高的女性,维生素D摄入量较低,确实有较低的总体骨折风险(15-20%)。 11一项针对西班牙绝经后妇女的研究较少在摄入量最高的人群中发现骨质疏松症的独立风险,但与低维生素D水平相结合时,这种风险被放大。12高维生素A和低维生素D水平之间的相互作用在 生物学上似乎是合理的,因为维生素A可能会对抗一些维生素D的 作用,包括钙的吸收。13这可能不仅与骨骼健康有关,也可能与呼吸道感染的易感性有关。142007年对维生素A骨效应的综述得出结论,实验室标志物的敏感性差,评估为膳食摄入可能导 致相互矛盾的发现; 它表明未来的研究结合了优越的分析技术,特别是稳定同位素稀释方法。15虽然血清视黄醇通常用 于筛查维生素A毒性,但它被认为具有较差的敏感性,因为 它受到稳态控制。广泛的摄入量和肝脏浓度,因此不一定代 表肝脏储存。16此外,许多临床因素会影响其准确性。 一种 替代方案是测量空腹视黄酯的浓度。 当超过5%至10%的循 环维生素A为视黄酯时,可能表明肝储存能力或视黄醇结合 蛋白的容量已被超过。 不幸的是,升高的视黄酯不一定表 明肝功能受损,对亚临床毒性不敏感。15,17

脂溶性维生素的毒性剂量及副作用
维生素
毒性剂量
毒性体征和症状
类葫萝卜素
Long-term: none
没有明显的毒性,即使在大剂量(250毫克/);合成形式对严重吸烟者或石棉接触者不服用其他抗氧化剂的风险。
Vitamin A
Short-term:
Infants: 75,000-300,000 IU
Adults: 2-5 million IU
厌食,鼓胀,过敏,呕吐。头痛,睡意,恶心,呕吐。
Long-term:
Infants: 18,000-60,000/day
Adults: 100,000 IU/day
骨骺过早闭合,长骨发育迟缓。无症状,头痛,视力模糊,头发脱落,嘴唇出血,皮肤开裂和脱皮,肌肉僵硬和疼痛,肝脏严重。损伤和扩大贫血致畸。
Vitamin D
Short-term: 1000-3000 IU/kg
厌食症,恶心,呕吐,腹泻,头痛,多尿,多汗。
Long-term: >40,000 IU/day
Hypercalcemia (unlikely).高钙血症(不可能)
Vitamin E
Long-term: >800 IU/ day
严重虚弱,疲劳,高血压恶化,抗凝血增强。单独使用α-生育酚可能会增加疾病风险。
Vitamin K
Long-term: none
与甲二酮(K3)不同,叶黄素(K1)在口服时与副作用无关。注意抗凝药物。
TABLE 137-2 Toxic Dosages and Side Effects of Water-Soluble Vitamins

VITAMIN
TOXIC DOSAGE
TOXIC SIGNS AND SYMPTOMS
维生素C
Short-term: usually >10g
恶心、腹泻、胀气。
Long-term: >3 g/day
罕见病例尿草酸和尿酸水平升高,胡萝卜素利用受损,螯合作用而导致矿物质流失。
生物素
Long-term: >10 mg/ day
未报告口服治疗剂量的副作用。
叶酸
Long-term: 15 mg/ day
Abdominal distention, anorexia, nausea, sleep disturbances
May pose increased cancer risk (see text).
腹胀、厌食症、恶心、睡眠障碍、可能会增加癌症风险(见正文)
烟酸
Short-term: >100 mg
暂时性潮红、头痛、痉挛、恶心、呕吐。
Long-term: 3-7 g/day
厌食症,糖耐量异常,血浆增加尿酸水平,胃溃疡,肝酶升高。
烟酸酰胺
Long-term: >2000 mg/day
和烟酸一样。
泛酸
Long-term
偶尔腹泻。
维生素B6
Short-term
没有发现治疗剂量的急性作用。
Long-term: 300 mg/ day
感觉和运动神经疾病。
核黄素
Long-term
没有注意到任何毒性效应。
维生素B1
Long-term
口服对人类没有毒性作用
Vitamin B12
Long-term
口服无副作用

尽管价格昂贵且无法广泛获得,但稳定同位素稀释技术似乎与通过肝活检确定的值很好地相关,并且可能在缺乏和毒性中作为总维生素A储存的最佳标记出现。 实际上,该方法的变化可用于确定维持目标体储存水平所需的摄入量。 在动物模型中,他们对超维生素A的诊断显示出100%的敏感性。18,19虽然氘代视黄醇稀释方法已在儿童和成人中得到验证,以对内部储存进行定量估计,但需要在不同人群和更大的可及性。20当给予大剂量的维生素A时,需要仔细监测。 不是突然摄入大剂量,而是指示逐渐逐步增加剂量,并在剂量增加之前评估症状。 通常,要识别的维生素过多症的第一个症状是额部头痛。 如果出现体征或症状, 应停止补充,直至消失。 应定期测定肝酶水平以检查肝脏损伤。

通常,天冬氨酸转氨酶水平首先受到影响。1,2,21,22肝功能受病毒性肝炎,蛋白质 - 能量营养不良,肝硬化或血液透析影响的患者似乎最容易受到维生素A毒性的影响,需要密切监测4必须仔细评估怀孕期间的维生素A水平,因为缺乏和过量都会导致不良后果。 在怀孕或可能怀孕的妇女中,不保证RDA以上的补充。 根据发表在“新英格兰医学杂志”上的一项大型观察性研究,在怀孕期间(特别是在受孕后的前7周内)消耗超过10,000 IU维生 素A的女性患有出生婴儿的风险为1/57缺陷。22a

作者认为,除极高剂量外,大多数维生素A毒性问题可能是由于维生素D缺乏症的高发率所致。

类胡萝卜素


类胡萝卜素似乎在通常使用的治疗剂量下没有毒性作用。 大剂量的唯一影响是皮肤明显的良性泛黄。 虽然类胡萝卜素的毒性有限,但有人担心某些人难以将类胡萝卜素转化为维生素A,并且可能更容易出现维生素A缺乏症。23-25
几项大规模,广泛宣传的合成β-胡萝卜素治疗试验发现,它似乎会增加重度吸烟者患肺癌的风险。 它也可能增加胃癌的风险,特别是吸烟者和接触石棉的人群。26然而,有几个因素使这些结果的解释复杂化。 第69章充分讨论了这些试验的重要性。

维生素D

在了解维生素D在人类健康中的作用和重要性方面取得了重大进展。 现在已知缺乏是普遍存在的,其次优水平比毒性更普遍。  25-OH维生素D的使用被广泛接受作为可靠的生物标志物,大多数指标表明75 110 nmol / L的水平就足够了,尽管一些研究表明更高的水平可能是最佳的。27,2825-OH维生素D的上限没有明确规定,尽管低于250 nmol/L的水平被认为是安全的。29治疗策略应针对25-OH维生素D水平而非特定补充剂量,作为补充剂的作用。血清水平各不相同

在个人之间。  2000 IU4000 IU之间的剂量将使大多数个体在 75110 nmol / L范围内。27然而,一些人需要更高的剂量,这也是维生素D受体多态性较低的个体的考虑因素. . 每天高达 40,000 IU的剂量与毒性无关。28然而,非常高的单剂量(单次年剂量500,000 IU)与骨折风险增加和颞下降有关,给药后期间的最高风险30因此,优选更频繁地给予较低剂量(比如,生理上)。 尽管存在争议,维生素D3似乎更有效,并且比D2产生更多的储存。31

肉芽肿等肉芽肿病需要特别关注,因为这些人更容易患高钙血症。 尽管许多人的25-OH维生素D水平较低(似乎会增加结节病的风险),但他们的1,25二羟基维生素D水平也会升高,因此需 要仔细管理。32显然有25-OH的过度转化巨噬细胞在肉芽肿病中 维生素D31,25OH2 - 维生素D333

维生素E.

尽管多年来观察性研究发现维生素E补充剂是安全的,但已发表了几项对照试验,表明补充剂有害。 例如,在随机安慰剂对照试验的大型荟萃分析中,参与者每天给予50800 IU天然或合成维生素E,补充剂被发现可将缺血性卒中风险降低10%但增加出血性卒中风险增加22%。34类似地,“内科医学年鉴”发表的一 项荟萃分析发现补充超过400 IU的维生素E可增加全因死亡率。35
尽管合成与天然维生素E的使用可以解释一些不良反应的增 加,但许多临床试验中使用的维生素Dd-α生育酚)的天然 形式并非没有风险。 例如,每天400 IU补充天然维生素E与 糖尿病或血管疾病患者心力衰竭的风险增加有关。36

似乎更合理的解释是,尽管α-生育酚具有生理学益处,但高剂量补充剂会消耗其他形式的天然存在的维生素E,例如β-或γ-生育酚,其具有更大的生理意义。 例如,在一项针对老年患者 的观察性研究中,血浆中β-生育酚水平升高与患阿尔茨海默病 的风险降低有关,而其他形式的维生素E仅略微显着。37使用γ-和代谢综合征患者的α-生育酚显示优于单独使用。 此外,体外 和体内证据表明,α-生育酚不仅未能显示出抗癌特性,而且还 阻断了γ-生育酚的抗癌作用。38,39γ-生育酚实际上比美国饮食 中的α形式更普遍,以及在许多植物种子中,尽管绝大多数试验 和现有产品都使用α-生育酚。40因此,它可能不是具有上述有 害作用的“维生素E”,而是α-生育酚的分离使用。 其他因素 也可能会产生影响,如年龄和维生素C摄入量。41遗传也可能发 挥作用,因为触珠蛋白2-2基因型的糖尿病患者更有可能从补充 剂中获益。 42不幸的是,大多数维生素E毒性的实验室评估是基 于α-生育酚血浆或血清水平,因此可能无助于确定毒性。


维生素K

给婴儿施用大剂量的合成水溶性维生素K3(甲萘醌)可引起溶血性贫血,高胆红素血症,肝肿大,并可能导致死亡。 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者可能出现溶血反应。43天然维生素K1(叶 绿醌)和甲基萘醌类(MK-4MK-7)口服时似乎不会引起毒性, 除非巨大给予剂量(例如,200毫克)。44生物化学和分子生物 学教授Bruce Ames博士为分类理论提供了令人信服的证据; 如果 摄入量不理想,维生素K会被分流到生存所必需的基本功能,而 这些基本功能会以不太重要的功能为代价,这些功能可能与衰老 和慢性疾病有关。 鉴于许多人的维生素K摄入量不理想,补充甲基萘醌有可能降低慢性病的发病率。45

所有形式的维生素K都会干扰某些抗凝药物,如华法林(香豆 素),应谨慎使用。 鉴于甲基萘醌可能具有比维生素K1更大的 效力,已经提出对抗凝治疗患者的上限为50 mcg /天(MK-7)。 46然而,MK-7的半衰期更长(与其他形式的维生素K相比,可以帮助维持更稳定的国际标准化比率,同时保护这些患者免受动脉 钙化和骨质疏松症的危害。47

水溶性维生素

抗坏血酸

据报道,维生素C可能是所有维生素中毒性最低的。 当以较高剂 、量食用时,腹泻和肠道扩张或气体是最常见的主诉。 已经证明高剂量的维生素C.

• 增加钙,铁和锰的尿排泄
• 增加铁的吸收
• 提高尿草酸盐或尿酸水平,但仅限于人群的一小部分(这可能因维生素C的形式而异,因为在交叉研究中酯-C已被证明可降低草酸盐水平。48
• 改变许多常规实验室参数(例如血清维生素B12,氨基转移酶, 胆红素,葡萄糖,粪便隐血)
• 静脉注射时会引起恶心,水肿,口干或皮肤干燥,均为轻微49

当补充大剂量的维生素C时,临床医生必须考虑这些影响。此外,口服维生素C增加血浆水平的能力是有限的,静脉注射维生素C已被证明可以提高70倍的水平。50即使在静脉注射治疗记录的高血浆水平下,毒性似乎也不是一个重要的问题。

医学文献中经常引用的高剂量维生素C的一个问题是草酸钙肾结石的发展。 如上所述,各种形式的抗坏血酸可以抵消这种作用,如酯-C与抗坏血酸所证明的。 另外,在储存或分析期间将抗坏血酸体外氧化成草酸被认为是这些研究中常见的混淆因素。 尽管如此,对于那些容易结石形成的人来说,500毫克/天可能是 一个合理的限制。51关于静脉注射维生素C,在正常肾脏的个体 中,少于0.5%的100克剂量被转化为草酸。功能,远远低于如此大剂量的预期功能。52

关于维生素C的第二个更理论上的关注涉及其过量用于进行性 炎性疾病,例如类风湿性关节炎和克罗恩病。 理论上认为,可 用的过剩维生素C可能与金属离子相互作用,引起促氧化后果。 53另外,最近的数据表明维生素C可能螯合金属离子,实际上降低了它们产生活性氧的能力,动物模型表明大剂量可以减轻炎症。 54,55尽管没有临床信息可用于澄清这种担忧,但考虑限制慢性炎症状态无反应或恶化的患者的维生素C的大剂量可能是谨慎的, 并且对于给予大剂量的剂量要谨慎。维生素C给已知铁或铜过量 的患者。 这也可能与铁的膳食摄入量有关。 例如,发现每天服 用超过500毫克维生素C的女性摄入高血糖会增加患肺癌的风险, 而高锌摄入可降低患病风险。56

有报道称,大剂量维生素C摄入量的突然停止会导致“坏血 病反弹”,据报道,在服用高剂量孕妇的婴儿出生后也会出现 这种情况。 然而,其他研究并不支持在这些条件下存在反跳 坏血病。 虽然有些专家质疑反跳坏血病的存在,但最好还是 谨慎行事。 此时,对孕妇的安全建议是每日服用500毫克维生素C.

叶酸

尽管通常认为是安全的,但在维生素B12缺乏的情况下,应该谨慎补充叶酸。 虽然叶酸可以纠正大红细胞症,但它不能纠正由维生素B12 缺乏引起的潜在神经变性。 此外,高叶酸水平似乎加重了低维生素B12的毒性

在一些研究中使用了高剂量的叶酸(15毫克/天)而没有副作用。 例如,当给予绝经后妇女5-甲基四氢叶酸时,它显着降低了他们的 血压和同型半胱氨酸水平,并提高了他们的胰岛素敏感性。59维生素 B12B65毫克/天给予叶酸结果发现,当给予3年以上禁食同型半胱 氨酸水平大于9.0μmol/ L的个体时,可减少亚临床动脉粥样硬化。 这是一项随机的安慰剂对照试验,参与人数超过500人,并且引用组 间不良反应没有差异。60荟萃分析还发现补充叶酸可降低一级预防中风的风险,特别是持续时间较长时一段时间。61

2008年发表的一项非常重要的安慰剂对照随机试验发现,3年 内以5 mg /天给予叶酸可减少结直肠腺瘤的复发; 安慰剂组的复 发率是叶酸组的两倍。 此外,在最终内镜检查中,没有发现接 受过叶酸的患者有组织学侵袭性腺瘤或癌。62这项研究特别相关,因为人们担心低和高叶酸水平都可能增加患癌症的风险。 63,64 例如,在之前的两项试验中,1毫克/天给予的叶酸与更晚期的结 肠直肠病变以及前列腺癌的风险增加有关。65,66有可能强化高叶 酸含量当使用1mg /天的低剂量时,食物可能是一个混杂的变量。此外,合成叶酸与更天然的还原和甲基化形式(主要是5-甲基四 氢叶酸)之间很可能存在差异。

最后,通常使用大于45.3 nmol / L的血清叶酸水平来定义 升高的水平,但由于分析中的技术困难而不是功能毒性,它 是任意选择的。67

烟酸

烟酸(烟酸)的急性副作用是众所周知的。 最常见和令人烦 恼的是皮肤潮红,通常在服用烟酸2030分钟后发生。 烟酸 治疗的长期后果包括胃刺激,恶心和肝损伤。 为了对抗皮肤 潮红的急性反应,一些制造商开始销售“持续释放”,“定时释 放”和“缓释”烟酸产品。 这些配方使烟酸逐渐被吸收,从而 减少潮红反应。 然而,尽管这些形式的烟酸可以减少皮肤潮 红,但事实证明它们对肝脏的毒性更大,尤其是缓释产品。 一项研究强烈建议限制使用缓释烟酸,因为由于副作用,患 者退出研究的比例很高(78%); 与不立即释放烟酸的患者 相比,服用持续释放烟酸的患者中有52%患有肝损伤。68 “延 长释放(ER)“烟酸(Niaspan)似乎具有与立即释放烟酸类 似的毒性2008年的一篇综述记录显示,延长或立即释放烟酸 的肝酶显着增加是罕见的,并且导致严重肝毒性的升高很少 发生(如果有的话)。69

烟酸也显示空腹血糖增加4%至5%,胰岛素敏感性降低20% 至28%。 因此,糖尿病患者和有糖尿病风险的人应谨慎使用。 然而,即使在这些患者中,其心血管益处通常也远远超过风险。 在最近发表于动脉粥样硬化的荟萃分析中,单独或联合 使用的烟酸与冠状动脉事件和中风的风险降低(约75%)以 及在1时使用时对动脉粥样硬化进展的积极影响有关。至3/ 天。 该分析的作者还指出,它将低密度脂蛋白胆固醇降低至 与他汀类药物相似的程度,并且是减少脂蛋白的唯一有效疗 法(a)。70当给予糖尿病延长释放烟酸时与安慰剂相比, 10001500毫克/天的患者血红蛋白A1c仅增加0.3%,甘油三 酯和高密度脂蛋白胆固醇水平呈剂量依赖性改善。 然而,糖 尿病药物的增加可能阻止了血红蛋白A1c的更大增加。71鉴于 改善高密度脂蛋白胆固醇是糖尿病的主要目标,通常需要使 用烟酸。72

任何形式的烟酸(包括烟酰胺)都可能出现副作用。 尽管 烟酰胺不会引起皮肤的急性潮红,但它也可能导致肝脏损伤,并且与烟酰胺相比,未显示出与脂质特征相同的益处。 肌醇 六亚硝酸盐是烟酸的另一种形式,可能副作用很少,但缺乏 大量,精心设计的研究证明其益处。73
维生素毒性的实验室试验

VITAMIN
LABORATORY MEASUREMENT 实验室测量
Vitamin A
血清视黄醇,无血清维甲酸,稳定同位素稀释(首选)
Vitamin D
血清钙,25(OH)维生素D
烟酸
AST, ALT
Vitamin C
尿草酸和尿酸

ALT, 丙氨酸转氨酶; AST, 天冬氨酸氨基转移酶。

无论使用何种烟酸,当使用高剂量(即26/天)烟酸,肌醇六亚硝酸盐或烟酰胺治疗时,都需要定期检查(至少每3个月一次)肝功能。 对于既往存在肝病或肝酶,痛风或消化性溃疡升高的患者,应谨慎使用烟酸。

吡哆醇

维生素B6是少量水溶性维生素中的一种,当大剂量或中等剂量长 期服用时会与毒性相关,并且已知会引起短暂的感觉神经病变。 大剂量的维生素B6目前用于各种各样的病症。

大于1000毫克/天的剂量可以在一些个体中产生神经毒性症状(脚部刺痛感,肌肉协调性丧失和神经组织退化),共济 失调是维生素B6维生素过多症的临床标志。 TF437)长期摄入大于500毫克/天的剂量,如果每天服用几个月就会有毒。75 在慢性长期剂量低至150毫克/天的情况下,也有一些罕见的毒性报告76-78一项动物研究报告,由于吡哆醇排泄减少导致尿毒症肾功能衰竭患者神经毒性增加,导致吡哆醇诱导的神经病变易感性增加79因为肾衰竭患者是通常给予长期吡哆醇治疗,建议谨慎行事,谨慎寻找补充吡哆醇的尿毒症肾功能 衰竭患者的神经病理征。

据认为,当补充维生素B6压倒肝脏添加磷酸基团以产生活性形式的维生素B6的能力时,就会产生毒性。因此,人们推测维生素B6对神经细胞有毒性或者它通过与PLP受体结合而起到抗代谢作用,从而造成维生素B6的相对缺乏。因此,剂量应限于50毫克。如果需要超过50毫克,则应将剂量分散到全天或服用活动形式的(PLP)
维生素毒性的实验室试验
只有有限数量的常规实验室测试可用于检测维生素毒性。

REFERENCES

1. Miloslav R, ed. CRC handbook series in nutrition and food, section E: nutritional disorders. vol. 1. West Palm Beach, FL: CRC Press; 1978.
2. Omaye S. Safety of megavitamin therapy. Adv Exp Med Biol. 1984;177:169-203.
3. Penniston KL, Tanumihardjo SA. The acute and chronic toxic effects of vitamin A. Am J Clin Nutr. 2006 Feb;83(2):191-201.
4. Perrotta S, Nobili B, Rossi F, et al. Vitamin A and infancy: biochemical, functional, and clinical aspects. Vitam Horm. 2003;66:457591.
5. Allen LH, Haskell M. Estimating the potential for vitamin A toxicity in women and young children. J Nutr. 2002 Sep;132(9 Suppl):2907S-2919S.
6. Ramanathan VS, Hensley G, et al. Hypervitaminosis A inducing intra-hepatic cholestasis: a rare case report. Exp Mol Pathol. 2010 Apr;88(2):324-325.
7. Wendling D, Hafsaoui C, Laurain JM, et al. Dysphagia and hypervitaminosis A: cervical hyperostosis. Joint Bone Spine. 2009 Jul;76(4):409-411.
8. Feskanich D, Singh V, Willett WC, et al. Vitamin A intake and hip fractures among postmenopausal women. JAMA. 2002;287:47-54.
9. Melhus H, Michaelsson K, Kindmark A, et al. Excessive dietary intake of vitamin A is associated with reduced bone mineral density and increased risk for hip fracture. Ann Intern Med. 1998;129:770-778.
10. Lim LS, Harnack LJ, Lazovich D, et al. Vitamin A intake and the risk of hip fracture in postmenopausal women: the Iowa Womens Health Study. Osteoporos Int. 2004;15:552-559.
11. Caire-Juvera G, Ritenbaugh C, Wactawski-Wende J, et al. Vitamin A and retinol intakes and the risk of fractures among participants of the Womens Health Initiative Observational Study. Am J Clin Nutr. 2009 Jan;89(1):323-330.
12. Mata-Granados JM, Cuenca-Acevedo R, Luque de Castro MD, et al. Vitamin D deciency and high serum levels of vitamin A increase the risk of osteoporosis evaluated by Quantitative Ultrasound Measurements (QUS) in postmenopausal Spanish women. Clin Biochem. 2010 Sep;43(13-14):1064-1068.
13. Johansson S, Melhus H. Vitamin A antagonizes calcium response to vitamin D in man. J Bone Miner Res. 2001 Oct;16(10):1899-1905.
14. Cannell JJ, Vieth R, Willett W, et al. Cod liver oil, vitamin A toxicity, frequent respiratory infections, and the vitamin D deciency epidemic. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2008 Nov;117(11):864-870.
15. Ribaya-Mercado JD, Blumberg JB. Vitamin A is it a risk factor for osteoporosis and bone fracture? Nutr Rev. 2007 Oct;65(10):425-438.
16.  Olson JA. Serum levels of vitamin A and carotenoids as reectors of nutritional status. J Natl Cancer Inst. 1984;74:1439-1444.
17.  Ballew C, Bowman BA, Russell RM.  Serum retinyl esters are not associated with biochemical markers of liver dysfunction in adult participants in the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), 19881994. Am J Clin Nutr. 2001 May;73(5):934-940.
18.  Haskell MJ, Jamil KM, Peerson JM, et al. The paired deuterated retinol dilution tech-nique can be used to estimate the daily vitamin A intake required to maintain a targeted whole body vitamin A pool size inmen. J Nutr. 2011 Mar;141(3):428-432.
19.  Escaron AL, Green MH, Howe JA, et al.Mathematical modeling of serum  13C-retinol in captive rhesus monkeys provides new insights on hypervitaminosis A. J Nutr. 2009 Oct;139(10):2000-2006.
20.  Ribaya-Mercado JD, Maramag CC, et al. Carotene-rich plant foods ingested with minimal dietary fat enhance the total-body vitamin A pool size in Filipino schoolchil-dren as assessed by stable-isotope-dilution methodology. Am J Clin Nutr. 2007 Apr;85(4):1041-1049.
21.  DiPalma J, Ritchie D. Vitamin toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1977;17:133-148.
22.  Buist R. Vitamin toxicities, side effects and contraindications. Int Clin Nutr Rev.1984;4:159-171.
22a.  Rothman KJ, Moore LL, Singer MR, et al.Teratogenicity of high vitamin A intake. N Engl J Med. 1995 Nov 23;333(21):1369-1373.
23.  Tang G. Bioconversion of dietary provita-min A carotenoids to vitamin A in humans.Am J Clin Nutr. 2010 May;91(5):1468S-1473S.
24.  Ferrucci L, Perry JR, Matteini A, et al. Common variation in the beta-carotene 15,15-monooxygenase 1 gene affects circulating levels of carotenoids: a  genome-wide association study. Am J Hum Genet. 2009 Feb;84(2):123-133.
25.  Leung WC, Hessel S, Méplan C, et al. Two common single nucleotide polymorphisms in the gene encoding beta-carotene15,15-monoxygenase alter beta-carotene metabolism in female volunteers. FASEB  J. 2009 Apr;23(4):1041-1053.
26.  Druesne-Pecollo N, Latino-Martel P, Norat T, et al. Beta-carotene supplementation and cancer risk: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cancer. 2010 Jul 1;127(1):172-184.
27. Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Dawson-Hughes B, et al. Benet-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int. 2010 Jul;21(7):1121-1132.
28. Garland CF, French CB, Baggerly LL, et al. Vitamin D supplement doses and serum 25-hydroxyvitamin D in the range associated with cancer prevention. Anticancer Res. 2011 Feb;31(2):607-611.
29. Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM, et al. Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev. 2010 Sep;9(11):709-715.
30. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ,et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 May 12;303(18):1815-1822.
31. Heaney RP, Recker RR, et al. Vitamin  D(3) is more potent than vitamin D(2) in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Mar;96(3):E447-E452.
32. Burke RR, Rybicki BA, Rao DS. Calcium and vitamin D in sarcoidosis: how to  assess and manage. Semin Respir Crit
Care Med. 2010 Aug;31(4):474-484.
33. Adams JS, Sharma OP, Gacad MA, Singer FR. Metabolism of 25-hydroxyvitamin D3 by cultured pulmonary alveolar macro-phages in sarcoidosis. J Clin Invest. 1983;72:1856-1860.
34. Schürks M, Glynn RJ, Rist PM, et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2010 Nov 4;341:c5702.
35. Miller 3rd ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med. 2005 Jan 4;142(1):37-46.
36. Lonn E, Bosch J, Yusuf S, et al. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Mar 16;293(11):1338-1347.
37. Mangialasche F, Kivipelto M, Mecocci P,  et al. High plasma levels of vitamin E forms and reduced Alzheimers disease
risk in advanced age. J Alzheimers Dis. 2010;20(4):1029-1037.
38. Devaraj S, Leonard S, Traber MG, et al. Gamma-tocopherol supplementation alone and in combination with alpha-tocopherol alters biomarkers of oxidative stress and inammation in subjects with metabolic syndrome. Free Radic Biol Med. 2008 Mar 15;44(6):1203-1208.
39. Yu W, Jia L, Park SK, et al. Anticancer actions of natural and synthetic vitamin E forms: RRR-alpha-tocopherol blocks the anticancer actions of gamma-tocopherol. Mol Nutr Food Res. 2009 Dec;53(12):1573-1581.
40. Wagner KH, Kamal-Eldin A, Elmadfa I. Gamma-tocopherol: an underestimated vitamin? Ann Nutr Metab. 2004;48(3):169-188.
41.  Hemilä H, Kaprio J. Modication of the effect of vitamin E supplementation on the mortality of male smokers by age and dietary vitamin C. Am J Epidemiol. 2009 Apr 15;169(8):946-953.
42.  Asleh R, Blum S, Kalet-Litman S, et al. Correction of HDL dysfunction in individuals with diabetes and the haptoglobin 2-2 genotype. Diabetes. 2008 Oct;57(10):2794-2800.
43.  Krupp MA, Chatton MJ. Current medical diagnosis and treatment. Los Altos, CA: Lange Medical; 1984; 803-808.
44.  Bicknell F, Prescott F. The vitamins in medicine. 3rd ed. New York: Grune & Stratton; 1953: 694.
45.  McCann JC, Ames BN. Vitamin K. an example of triage theory is micronutrient inadequacy linked to diseases of aging?
Am J Clin Nutr. 2009 Oct;90(4):889-907.
46.  Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, et al. Vitamin K-containing dietary supple-ments: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3279-3283.
47.  Ford SK, Moll S. Vitamin K supplementa-tion to decrease variability of International Normalized Ratio in patients on vitamin K antagonists: a literature review. Curr Opin Hematol. 2008 Sep;15(5):504-508.
48.  Moyad MA, Combs MA, Crowley DC, et al. Vitamin C with metabolites reduce oxalate levels compared to ascorbic acid: a preliminary and novel clinical urologic nding. Urol Nurs. 2009 Mar-Apr;29(2):95-102.
49.  Riordan HD, Casciari JJ, González MJ,et al. A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbate in terminal cancer patients. P R Health Sci J. 2005 Dec;24(4):269-276.
50.  Padayatty SJ, Sun H, Wang Y. Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med.
2004 Apr 6;140(7):533-537.
51.  Massey LK, Liebman M, Kynast-Gales SA. Ascorbate increases human oxaluria and kidney stone risk. J Nutr. 2005
Jul;135(7):1673-1677.
52.  Robitaille L, Mamer OA, Miller Jr WH,et al. Oxalic acid excretion after intrave-nous ascorbic acid administration.
Metabolism. 2009 Feb;58(2):263-269.
53.  Fisher AE, Naughton DP. Vitamin C contributes to inammation via radical generating mechanisms: a cautionary note.
Med Hypotheses. 2003;61:657-660.
54.  Jomova K, Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology. 2011 May 10;283(2-
3):65-87.
55. Jeong YJ, Kim JH, Kang JS, et al. Mega-dose vitamin C attenuated lung inammation in mouse asthma model. Anat Cell Biol.. 2010 Dec;43(4):294-302.
56. Lee DH, Jacobs Jr DR. Interaction among heme iron, zinc, and supplemental vitamin C intake on the risk of lung cancer: Iowa Womens Health Study. Nutr Cancer. 2005;52(2):130-137.
57. Selhub J, Morris MS, Jacques PF. In vitamin B12 deciency, higher serum folate is associated with increased total homocysteine and methylmalonic acid concentrations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 11;104(50):19995-20000.
58. Selhub J, Morris MS, Jacques PF, et al. Folate-vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deciency. Am J Clin Nutr. 2009 Feb;89(2):702S-706S.
59. Cagnacci A, Cannoletta M, Volpe A. High-dose short-term folate administra-tion modies ambulatory blood pressure
in postmenopausal women: a placebo-controlled study. Eur J Clin Nutr. 2009 Oct;63(10):1266-1268.
60. Hodis HN, Mack WJ, Dustin L, et al. High-dose B vitamin supplementation andprogression of subclinical atherosclerosis:
a randomized controlled trial. Stroke. 2009 Mar;40(3):730-736.
61. Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efcacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1876-1882.
62. Jaszewski R, Misra S, Tobi M, et al. Folic acid supplementation inhibits recurrence of colorectal adenomas: a randomized chemoprevention trial. World J Gastroen-terol. 2008 Jul 28;14(28):4492-4498.
63. Duthie SJ. Folate and cancer: how DNA damage, repair and methylation impact on colon carcinogenesis. J Inherit Metab Dis. 2011 Feb;34(1):101-109.
64. Sauer J, Mason JB, Choi SW. Too much folate: a risk factor for cancer and cardiovascular disease? Curr Opin Clin
Nutr Metab Care. 2009 Jan;12(1):30-36.
65. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA. 2007 Jun 6;297(21):2351-2359.
66. Figueiredo JC, Grau MV, et al. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2009 Mar 18;101(6):432435.
67. Pfeiffer CM, Caudill SP, Gunter EW, et al. Biochemical indicators of B vitamin status
in the U.S. population after folic acid fortication: results from the National Health and Nutrition Examination Survey
1999-2000. Am J Clin Nutr. 2005 Aug;82(2):442-450.
68. McKenney JM, Proctor JD, Harris S. A comparison of the efcacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA. 1994;271:672-677.
69. Bays H. Safety of niacin and simvastatin combination therapy. Am J Cardiol. 2008 Apr 17;101(8A):3B-8B.
70. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P.Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovas-cular events and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2010 Jun;210(2):353-361.
71. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efcacy, safety, and tolerability of  once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efcacy of niaspan trial. Arch Intern Med. 2002 Jul 22;162(14):1568-1576.
72. Bell DS, Al Badarin F, OKeefe Jr JH. Therapies for diabetic dyslipidemia. Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4):313-325.
73. Dib JG, Dedeyan S. Purported benets of inositol niacinate. Am J Health Syst Pharm. 2004 Feb 1;61(3):307-308.
74. Gdynia HJ, Müller T, Sperfeld AD, et al. Severe sensorimotor neuropathy after  intake of highest dosages of vitamin B6. Neuromuscul Disord. 2008 Feb;18(2): 156-158.
75. Cohen M, Bendich A. Safety of pyridoxine: a review of human and animal studies. Toxicol Lett. 1986;34:129-139.
76. Parry GJ, Bredesen DE. Sensory neurop-athy with low-dose pyridoxine. Neurology.1985;35:1466-1468.
77. Waterston JA, Gilligan BS. Pyridoxine neuropathy. Med J Aust. 1987;146:640-642.
78. Dalton K, Dalton MJ. Characteristics of pyridoxine overdose neuropathy syndrome.Acta Neurol Scand. 1987;76:8-11.
79. Levine S, Saltzman A. Pyridoxine (vitamin B6) toxicity: enhancement by uremia in rats. Food Chem Toxicol. 2002;40:1449-1451.




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