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B6维生素:剂型与应用特点

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发表于 2019-1-3 00:31:50 | 显示全部楼层 |阅读模式
当你读到这句话时,你的体内正在发生一种被称为糖基化的破坏性生化过程。当单糖与蛋白质反应产生蛋白质交联时,糖基化就产生了。这些交联蛋白被称为晚期糖基化终产物(AGEs)。眼睛晶状体的白内障发展,肾功能的下降,我们血管的细微内皮细胞层的损伤,以及我们皮肤的难看的下垂和皱纹都是糖基化的例子。

除了蛋白质糖基化之外,许多注重健康的人并没有意识到脂质糖基化在年龄相关并发症的发生中起着重要作用。 事实上,2型糖尿病患者的血浆中会出现较高的脂质糖基化率。 由于加速老化是2型糖尿病的标志,因此必须尽量减少脂质糖基化引起的细胞毒性,以降低衰老以及糖尿病并发症的风险 。

吡哆胺,维生素B6的一种形式,经过验证可以良好减少糖基化。不过早前FDA公布了一项制药公司的申请,要求将吡哆胺的监管地位从膳食补充剂改为研究性新药。目前处方营养素常用的是维生素B6另一种形式,吡哆醛-5-磷酸P5P(一种不同的B6维生素),提供抗糖化的好处,科学研究表明可能具有与吡哆胺相似的性质加上更好的抑制脂质糖化的效果,

链接和交联:糖化过程

糖基化是衰老过程中至关重要的一个方面。在2型糖尿病患者中,衰老以加速的速度发生,而导致这种衰老速度增加的最重要因素之一是糖基化。糖尿病的并发症与通常被认为是衰老的负面变化之间有着惊人的相似性。这些包括我们的血管逐渐失去年轻的弹性,我们的皮肤难看的下垂和皱纹,眼睛中晶状体的退化,伤口愈合的延迟和与衰老相关的感染易感性增加,以及渐进性的,年龄诱导的肾功能下降。所有这些问题都包括一个共同因素-糖基化。

糖基化如何影响我们的身体

当蛋白质通过与单糖反应发生糖基化时,它们变得更具化学反应性,产生被称为晚期糖基化终产物(AGEs)的分子。年龄有许多不良影响。首先,在一个称为交联的过程中,年龄受损的蛋白质分子之间形成异常化学键。交联蛋白如果是皮肤、血管壁和结缔组织中发现的胶原蛋白等结构蛋白,就无法正常发挥作用,失去柔韧性和强度,促成皮肤皱纹和失去柔韧性等熟悉的年龄相关变化,动脉变粗变硬。晶状体中称为晶体蛋白的结构蛋白在交联时会导致白内障[。当年龄诱导的交联发生在形成细胞自身内部结构的蛋白质中时,细胞失去了在内部运输化学物质的能力,导致功能丧失,并常常导致脑组织中的细胞死亡,从而导致神经退行性疾病,如阿尔茨海默病。也许最重要的是,交联可影响构成体内每个细胞中每个膜的蛋白质和脂肪分子,损害基本的膜功能,如流动性、电化学传导、信号传导以及流体和电解质流动的控制。

蛋白质及其年龄是唯一与糖基化有关的罪魁祸首我们现在知道,脂肪分子的复合物也会在称为脂质糖基化的过程中发生糖基化。糖化蛋白和脂质增强的化学反应性使它们成为氧化应激的主要贡献者,导致在衰老中发现的慢性疾病中普遍存在的炎性损伤。例如,AGEs和高级脂氧化终产物(ALEs)单独或共同参与动脉粥样硬化、阿尔茨海默病以及糖尿病和非糖尿病肾病的发展。德国科学家通过静脉注射给健康的实验鼠,使其产生更高水平的炎性细胞因子,进而产生仅在老年或糖尿病动物身上出现的肾脏损伤,这证明了年龄受损蛋白质的破坏力。

因此,从本质上讲,糖尿病并发症只是加速衰老,反之,我们可以认为正常衰老是糖尿病样并发症的延迟或缓慢运动累积。

B6降低糖基化

最知名的抗糖化剂之一是维生素B6,维生素B6实际上以几种不同的化学形式或维生素存在于自然界中。B6的主要饮食形式称为吡哆醇d pyridoxine,后者随后转化为吡哆醛-5-磷酸 pyridoxal-5’ -phosphate。事实上,每个主要的B6维生素最终都会在体内转化为吡哆醛-5-磷酸 pyridoxal-5’ -phosphate,尽管不同的B6维生素具有略微不同的生化特性,但在抗糖化能力方面最活跃的形式是吡哆胺和吡哆醛-5-磷酸。
吡哆醛-5-磷酸,除了阻止AGEs和ALEs的形成外,吡哆醛-5-磷酸实际上还参与捕获已经形成的AGEs并将其陪伴出细胞。此外,有惊人的科学证据表明,吡哆醛-5-磷酸可提供抗糖基化益处,相当于几种强效的天然糖基化抑制剂,与某些药剂相当。

肾脏疾病和B6维生素

慢性血糖升高影响下的肾功能丧失是糖尿病患者致残的主要原因之一。肾脏损害导致高血压,加剧心血管疾病,二者又会产生额外的肾脏损伤,因此预防肾脏疾病对糖尿病患者至关重要。

科学家们已经评估了各种抗糖基化B6维生素在预防糖尿病并发症方面的作用。例如,科学家们已经表明,将吡哆醛(一种B6维生素)与一种抗衰老药物氨基胍化学结合,增强了药物单独赋予的肾脏保护作用,并且还提供了额外的抗氧化作用。基于吡哆胺可以预防糖尿病实验模型中肾脏损伤发展的证据,南卡罗来纳大学的科学家在2003年假设,这种B6维他命在实验对象中会提供类似的益处,虽然不是糖尿病,但是肥胖。研究人员还对确定糖化脂质对心血管损伤和肾脏疾病的影响感兴趣。他们将实验队列分为三组:健康瘦组、未接受B6维他命治疗的肥胖组和每天在其饮用水中给予吡哆胺的肥胖组。结果是令人信服的:肥胖未治疗组的糖化蛋白和脂质的形成速率是健康瘦组的2到3倍。然而,吡哆胺的补充阻断了糖化蛋白水平的增加,同时降低了血浆甘油三酯,胆固醇和废物产物肌酐(肾功能的标志)。生理上,补充肥胖组经历了他们先前升高的血压和增厚的血管壁的减少。尿蛋白排泄是肾脏疾病的标志,也恢复到接近正常水平。作者的结论是,即使在没有高血糖的情况下,脂质也是组织蛋白化学修饰的重要来源,并且在非糖尿病模型(肥胖)中,用吡哆胺治疗B6维生素可降低蛋白质和脂质糖基化,并防止肾脏和血管病变。

2005年,日本科学家在一项比较糖尿病和非糖尿病肾病患者糖化脂质水平的研究中进一步证实了脂质糖基化作为人类肾脏疾病的原因。30他们发现,慢性血液透析的糖尿病患者的水平几乎是非透析的糖尿病患者的两倍,而糖尿病患者的水平又略高于非糖尿病透析患者。在既无糖尿病也无非糖尿病肾病的对照组患者中,糖化脂质水平最低(大幅度下降)。这些发现非常重要,因为正如我们将看到的,研究表明吡哆醛-5-磷酸与吡哆胺在降低脂质糖基化方面相比非常更有利。

Harvard sJoslin糖尿病研究小组已公布了B6维生素,吡哆胺在充分发展的肾病的糖尿病患者中的I期(安全性和耐受性)研究结果。他们的工作涉及两项研究,患者接受吡哆胺50或250毫克,每日两次,或安慰剂,为期24周。B6 治疗的患者血清肌酐水平明显下降速度明显,(肾功能的标准生物标志物)与安慰剂接受者相比。与安慰剂组患者相比,治疗组患者尿液中炎症蛋白TGF-1水平以及尿液中AGEs水平也有下降的趋势。

关于B6维生素类药物在肾脏疾病中的益处的数据不断积累,有证据表明其对改善接受腹膜透析的实验动物和接受过肾脏移植的动物的健康有影响[。这些和类似的研究正在产生希望,我们将看到类似的保护作用在肾功能已经恶化到需要这些高级干预措施的人类中。

眼病:B6维生素对白内障、视网膜病变和缺血的影响

人的眼睛以其很高的代谢活动速率和精确的功能,特别容易受到糖化蛋白和脂质的影响,以及它们产生的结构和炎症效应。晶状体依赖于其对精确蛋白质结构的清晰度,当这些蛋白质由于糖基化而交联时变得浑浊并最终变薄(白内障)。

2002年的一项研究提供了这种效应的重要证明,在这项研究中,科学研究人员研究了,维生素类B6吡哆醇和吡哆胺对高浓度的葡萄糖溶液环境状态下的晶状体细胞培养物的影响。在没有B6维生素保护的高糖环境中生长的细胞,其糖基化和蛋白质交联的速率明显高于加入吡哆醇或吡哆胺后生长的类似细胞。

凯斯西储大学的眼科医生随后用吡哆胺在实验性糖尿病模型中证实了B6维生素的抗白内障作用。治疗增加了一种化学途径的活性,该化学途径在该过程可能损害晶状体之前与糖基化反应并降低。日本科学家在2004年表明,在白内障形成的实验模型中发现吡哆醛B6具有优于药物氨基胍的抗糖化益处。科学家在饮用水中给研究组服用吡哆醛或氨基胍7周。吡哆醛,但不是氨基胍,显着改善了运动神经传导速度。吡哆醛比氨基胍更有效地降低含有高葡萄糖水平的培养基中晶状体混浊的增加。此外,尿8-羟基-2脱氧鸟苷(一种氧化性DNA损伤的标志物)和肝丙二醛加4-羟基-2-烯烃(一种组织脂质过氧化的标志物)的水平在糖尿病中均升高,吡哆醛显著降低,而氨基胍不显著降低。

糖尿病视网膜病变是医生用来描述慢性血糖升高作用下视网膜血管进行性破坏的术语。部分眼科医生怀疑是这种情况,并探讨了B6维生素可以防止这些变化的可能性。用B6维他命吡哆胺治疗可防止血管变化,并减少视网膜组织中蛋白质和脂质糖基化的量。

维他命B6总结

葡萄糖与构成细胞膜和组织结构的蛋白质和脂质的反应称为糖基化,它触发重要器官系统的结构和功能的隐性降解。糖基化是糖尿病并发症的一个关键因素,但它稳定地发生,尽管速度较慢,即使在其他健康的成年人随着年龄的增长也是如此。糖基化进展越快,衰老的表现越明显,晚期糖基化终产物(AGEs)和晚期脂氧化终产物(ALEs)可见于衰老和糖尿病损伤的组织。吡哆胺的强效抗AGE活性在多种实验研究中已被证实可减少糖基化诱导的损伤。重要的B6维生素-吡哆醛-5-磷酸具有令人感兴趣的抗糖化特性,特别是降低脂质糖化。新兴研究表明,吡哆醛-5-磷酸和吡哆胺的抗糖化作用部分可以通过化学结构的差异来理解。

2002年的一项研究表明,5-磷酸吡哆醛和盐酸吡哆醛保护眼睛的视网膜免受缺血(缺乏血流)。B6维生素盐酸盐和5-磷酸吡哆醛的每日给药连续10天。第6天,全缺血性大脑夹闭无名动脉和左锁骨下动脉通过血流20分钟。在缺血引起视网膜中毒性细胞损伤的实验中,从神经节细胞的损失和神经节细胞、内丛状层和内核层厚度的减少情况显示,吡哆醛-5磷酸盐显著地阻止了神经节细胞的丢失和神经节细胞层厚度的减少。盐酸吡哆醛能明显防止神经节细胞的丢失,减少神经节细胞、内丛状层和内核层的厚度。这些结果提示,吡哆醛-5-磷酸和盐酸吡哆醛可对抗视网膜缺血性神经细胞死亡。

阿尔茨海默病

大脑和神经组织也非常容易受到糖基化作用的影响,神经学家和老年学家开始怀疑糖基化在老年痴呆症(如阿尔茨海默病)的发展中起着重要的,也许是中心的作用。德国神经科学家回顾了2001年的信息文献,指出糖基化产物在脑细胞内累积,使其聚集并损害其执行重要运输过程的能力,最终导致细胞死亡。他们还认识到细胞外糖基化对神经元施加慢性氧化应激,引发毒性炎性细胞因子释放。研究人员接着推测,因此,糖基化抑制剂也可能成为治疗阿尔茨海默病的有趣的新型治疗药物。

例如,加州大学戴维斯分校2002年的一项研究检测了43名阿尔茨海默病患者的维生素B状况,包括吡哆醛-5-磷酸,并与37名对照组进行比较。阿尔茨海默病患者比对照组患者的吡哆醛-5磷酸盐水平低12倍以上。挪威老年病学家进行的一项更全面的研究表明,与对照组相比,明显营养良好的阿尔茨海默病患者的多种营养素水平较低。特别是,在健康对照患者中发现吡哆醛-5-磷酸水平为90.2nmol L,而阿尔茨海默病患者仅为24.8。最显着的是,这些研究人员进行的所有分析都确定吡哆醛-5-磷酸是能够识别阿尔茨海默病患者的常见因素,具有100%的可靠性。

5-磷酸吡哆醛:一种具有抗糖化作用的B6维生素

科学文献清楚地表明,B6维生素可以在减少糖基化对衰老的破坏性影响方面发挥重要作用。吡哆胺的亲核氨基与反应性羰基化合物结合以抑制AGE形成。然而,吡哆醛-5-磷酸不具有任何氨基,而是具有醛基和磷酸基,例如,与吡哆胺相比,吡哆醛-5-磷酸捕获称为3-脱氧葡萄糖酮的主要葡萄糖降解产物,其导致糖基化诱导的损伤,阻止3脱氧葡萄糖酮与组织蛋白和脂质反应。

在一项引人入胜的研究中,日本研究人员评估了腹膜透析的过程,腹膜透析是人类糖尿病肾衰竭的常见过程。研究人员表明,吡哆醛-5-磷酸通过捕获腹膜透析液中主要的葡萄糖降解产物3-脱氧葡萄糖酮来抑制AGE的形成。吡哆胺不捕获3-脱氧葡萄糖酮,但吡哆醛-5-磷酸确实存在的事实很可能是由于它们的化学结构不同。因为3-脱氧葡萄糖酮是一种重要的糖基化终产物咪唑酮的前体,吡哆醛-5-磷酸对3脱氧葡萄糖酮的捕获直接减少了主要的糖基化终产物咪唑酮的积累。

科学家们最近开始关注糖基化和自由基(氧化剂)应激对DNA的损伤。新的研究表明,糖基化诱导的DNA损伤可能是引发癌症以及细胞衰老的一个因素。利用DNA损伤实验模型,印度科学家测试了各种维生素防止损伤的能力。有趣的是,吡哆醛-5-磷酸在防止DNA损伤方面表现出最大的保护作用,科学家们将这种保护作用与抑制羟基和超氧自由基的产生联系起来。

最近的研究发现,除了蛋白质糖基化之外,脂质糖基化是衰老,肾脏疾病,糖尿病和糖尿病前期(胰岛素抵抗)状态的重要因素。科学家已经开发出实验模型来测试不同营养素和药物对脂质糖化的抑制作用。一个这样的实验模型筛选出了能够阻止所谓的Amadori-PE形成的化合物,Amadori-PE是一种用LDL胆固醇进行脂质糖化的产物。吡哆醛-5-磷酸不仅成为抑制脂质糖基化的最佳B6维生素,而且在该实验模式中明显优于药物氨基胍。

总结

B6维生素提供各种有趣和有益的生化特性。 组织蛋白的糖基化是衰老过程以及心血管系统,肾脏和眼睛疾病的关键因素。 新的和新兴的研究强烈表明,脂质糖基化在衰老以及其他疾病中也起着突出的作用。B6维生素如吡哆胺和5-磷酸吡哆醛可防止糖基化的破坏。最近的实验研究表明,口服补充吡哆醛-5-磷酸在糖尿病肾病模型中提供了与口服补充吡哆胺相当的抗糖化作用。在接下来的十年中,B6维生素的新的和令人兴奋的科学发展将帮助我们寻求最大限度地减少由蛋白质和脂质糖化引起的加速老化。

B6维生素的口服生物利用度

直接比较不同形式的维生素B6的口服生物利用度是非常复杂的,但最基本的是,所有形式的B6都能很好地从肠道吸收。血浆B6测定吡多辛的口服生物利用度在61%~81%之间,平均71%。尿维生素B6测定范围为73%~92%,平均79%。服用50毫克,在24小时内,可以在尿液中发现70%的吡咯烷酮或等效剂量的5‘-磷酸吡咯烷酮,证明磷酸化的B6维生素,如吡咯-5‘-磷酸盐,在肠道可以有效地水解和吸收在肠道。在相同条件下,较高剂量的吡哆醇比吡哆醛更有效地提高血浆吡哆醛-5-磷酸浓度。同样,膳食吡哆胺和吡哆醛在提高血浆吡哆醛-5磷酸盐浓度方面比吡哆醇低约10倍
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