请选择 进入手机版 | 继续访问电脑版

 找回密码
 立即注册
搜索
查看: 793|回复: 0

烟酰胺核苷:在阿尔茨海默氏症的作用机制

[复制链接]

106

主题

106

帖子

363

积分

超级版主

Rank: 8Rank: 8

积分
363
发表于 2019-1-3 00:49:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
近日,约翰霍普金斯大学医学院的神经科学家与美国国家老化研究所的研究人员合作,确定了促成阿尔茨海默氏症发展的核心机制。他们的研究结果发表在刚刚出版的《美国国家科学院院刊》上,显示补充:

NAD前体:烟酰胺核糖核苷可以改善了与阿尔茨海默氏症非常相似的小鼠模型的认知功能。

烟酰胺核糖核苷通过恢复大脑可塑性取得了这些令人印象深刻的成果。这就是神经元学习和储存记忆的方式。这项研究揭示的机制为理解细胞能量利用与DNA修复机制之间的关系开辟了新的基础。

促进NAD被证明有益地改变了阿尔茨海默病中导致脑细胞死亡的一些病理过程。新数据证明了一种口服补充剂如何被证明能够增加NAD,从而保护大脑结构和功能免受阿尔茨海默氏症的祸害。

正常化阿尔茨海默氏症的大脑特征

为了启动这项研究,Johns Hopkins研究人员首先在小鼠中开发了一种新的阿尔茨海默氏症模型。这些小鼠的基因改造方式损害了它们的脑细胞修复DNA的能力,使得这些细胞容易产生一种有毒形式的蛋白质(pTau-tau蛋白磷酸化)。PTau积累产生功能失调的细胞碎片缠结。这导致动物表现出人类所见的阿尔茨海默氏症的主要特征。这些病理包括神经细胞突触连接功能障碍、脑细胞死亡和认知障碍。

科学家们正在探索小鼠体内的DNA修复机制成为残疾的方式,作为寻找克服损伤方法的第一步。他们发现阿尔茨海默氏症小鼠大脑中的NAD含量减少。

知识点:

通过增加细胞NAD保护大脑功能在小鼠中的新发现表明,增加NAD可以通过增强细胞能量能力和保护DNA修复机制来恢复学习、记忆和认知功能。
接受NAD前体治疗的小鼠在整套认知测试中表现更好,并且显示脑细胞破坏的pTau蛋白水平急剧下降。
早期的研究已经表明,NAD前体发挥强大的表观遗传机制,从根本上改变参与阿尔茨海默氏症的基因的表达。

NAD+的关键作用

NAD是一种对多种细胞过程至关重要的辅酶,包括线粒体健康、干细胞自我更新和脑细胞应激抵抗。NAD是细胞从食物中获取能量所必需的,在衰老的大脑中已经观察到NAD耗竭,随着NAD水平的下降,脑细胞失去了一个关键的DNA修复功能,这似乎造成了阿尔茨海默氏症的类似病理。这些发现为阿尔茨海默氏症如何损伤脑细胞以及如何促进DNA修复提供了新的见解。

最新发现

这项新研究有助于证实,通过给小鼠补充烟酰胺核糖核苷(一种身体迅速转变为NAD的前体化合物),可以解决表征大脑衰老的能源危机和DNA修复缺陷。补充剂不仅能快速恢复阿尔茨海默氏症动物大脑中的NAD水平,还能在广泛的学习和记忆任务中显著改善它们的表现。

虽然未补充的阿尔茨海默氏症样小鼠表现出大量的学习和记忆缺陷,尤其是在空间任务中,但补充的小鼠很快克服了这些缺陷,返回正确的位置,识别新的物体,并像正常健康的小鼠一样轻松地通过迷宫找到它们的方式。

与人类阿尔茨海默氏症患者一样,未补充的阿尔茨海默氏症小鼠有步态问题和握力差,但补充烟酰胺核糖核苷改善了这些困难,同时也减少了类似于人类受试者的焦虑样行为。对动物大脑的检查发现,促进NAD使神经元可塑性恢复到大脑主要记忆库——海马的细胞。

可塑性是学习的生理基础,细胞必须能够迅速改变其连接的数量和强度,以便正确存储、检索和增强记忆。可塑性的丧失是衰老的一个特征,有助于我们随着年龄的增长而面临的观察到的记忆障碍,而可塑性的恢复意味着我们可以继续以年轻的方式使用我们的记忆。
作用机制

NAD有多个靶点,通过多种机制发挥作用,达到其效果。这与制药明显不同,制药通常是为单个或最多几个狭窄的治疗目标而设计的。以下是具体的研究结果,提示了如何促进NAD改善阿尔茨海默氏症小鼠脑细胞的功能:

NAD通过激活强大的去乙酰化酶来减少脑细胞DNA损伤和过早的细胞死亡,去乙酰化酶具有多种抗衰老功能,包括促进DNA修复。去乙酰化酶消耗NAD,而烟酰胺核苷补充恢复细胞NAD水平,允许修复机制不受抑制地运行。
NAD增加了对学习和记忆至关重要的新的脑细胞形成,同时减少伴随(并可能促成)阿尔茨海默病的炎症变化。
NAD减少神经毒性pTau蛋白的形成和积累,这与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的神经元功能障碍有关。
NAD可以缓解与DNA损伤修复减少相关的线粒体压力,让那些产生能量的细胞器在更年轻的水平上发挥作用。

此前的研究已经确定了促进NAD支持大脑健康并击败衰老影响的其他方式。研究表明,NAD还能使细胞对胰岛素敏感,减少I型I型糖尿病的影响,而I型糖尿病本身与认知能力下降有关。

在另一种阿尔茨海默病小鼠模型中,促进提高了NAD调节复合物PGC-1-α的水平。低水平的PGC-1α与β-淀粉样蛋白沉积增加有关。此外,促进NAD被证明可以保护细胞免受兴奋性毒性,这是神经细胞因过度刺激而受损的过程,过度刺激是许多神经退行性疾病的已知因素。

这种效应已被证明在噪声诱导的听力损失研究中是有用的,在这项研究中,口服NAD前体治疗的小鼠听力损失更少,耳蜗中的神经细胞更完整(其中声波转化为大脑信号产生听力)

总结

主流医学在对抗老年痴呆症方面进展甚微,老年痴呆症是最常见的老年痴呆症。然而,NAD的新发现为预防阿尔茨海默氏症提供了新的希望,突出了NAD前体的多靶点作用。这项最新研究表明,NAD恢复可改善早期阿尔茨海默病小鼠的认知功能。促进NAD使广泛的细胞事件,包括改善DNA修复和减少有毒的pTau蛋白。许多先前的研究记录了促进NAD在保护大脑功能和改善认知方面的有效性。

References
1.  Hou Y, Lautrup S, Cordonnier S, et al. NAD(+) supplementation normalizes key Alzheimer’s features and DNA damage
responses in a new AD mouse model with introduced DNA repair deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(8):E1876-
e85.
2.  Jeong S. Molecular and Cellular Basis of Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. Mol Cells. 2017;40(9):613-20.
3.  Alonso A, Zaidi T, Novak M, et al. Hyperphosphorylation induces self-assembly of tau into tangles of paired helical
filaments/straight filaments. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(12):6923-8.
4.  Mudher A, Lovestone S. Alzheimer’s disease-do tauists and baptists finally shake hands? Trends Neurosci. 2002;25(1):22-6.
5.  Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell
Biol. 2016;17(11):679-90.
6.  Kerr JS, Adriaanse BA, Greig NH, et al. Mitophagy and Alzheimer’s Disease: Cellular and Molecular Mechanisms. Trends
Neurosci. 2017;40(3):151-66.
7.  Mahncke HW, Bronstone A, Merzenich MM. Brain plasticity and functional losses in the aged: scientific bases for a novel
intervention. Prog Brain Res. 2006;157:81-109.
8.  Chi Y, Sauve AA. Nicotinamide riboside, a trace nutrient in foods, is a vitamin B3 with effects on energy metabolism and
neuroprotection. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(6):657-61.
9.  Munshi MN. Cognitive Dysfunction in Older Adults With Diabetes: What a Clinician Needs to Know. Diabetes Care.
2017;40(4):461-7.
10.  Gong B, Pan Y, Vempati P, et al. Nicotinamide riboside restores cognition through an upregulation of proliferator-activated
receptor-gamma coactivator 1alpha regulated beta-secretase 1 degradation and mitochondrial gene expression in
Alzheimer’s mouse models. Neurobiol Aging. 2013;34(6):1581-8.
11.  Vaur P, Brugg B, Mericskay M, et al. Nicotinamide riboside, a form of vitamin B3, protects against excitotoxicity-induced
axonal degeneration. Faseb j. 2017;31(12):5440-52.
12.  Brown KD, Maqsood S, Huang JY, et al. Activation of SIRT3 by the NAD(+) precursor nicotinamide riboside protects from
noise-induced hearing loss. Cell Metab. 2014;20(6):1059-68.
回复

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

Archiver|手机版|小黑屋|处方营养素  

GMT+8, 2020-10-29 16:09 , Processed in 0.065207 second(s), 20 queries .

Powered by discuz.net! X3.3

© 2014-2015 discuz.net.

快速回复 返回顶部 返回列表