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高剂量维生素D在自闭症中的应用

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发表于 2019-1-3 00:51:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 处方营养素 于 2019-1-3 00:53 编辑

越来越多的文献表明,无论是在子宫内还是在生命早期,较高的血清25-羟基维生素D25(OH)D浓度可以降低自闭症的风险。例如,在配套论文中的一项生态学研究表明,美国的日晒UV-B剂量与6-17岁人群中自闭症的患病率成反比。

该研究提出,孕期维生素D缺乏可解释这一发现,尽管研究结果也包含儿童期维生素D缺乏有助于改善病情。此外,在最近的研究中,尽管每组的父母报告相同的日照量,自闭症儿童的血清25(OH)D浓度低于对照组(19比33ng ml)。

同样的研究发现25(OH)D和自闭症分级之间以及25(OH)D与抗神经元抗体水平之间高度显著的反相关。这一发现表明较高的血清25(OH)D浓度可以减少自闭症的症状。由于激活的维生素D(一种次甾体)上调DNA修复基因,发育过程中的维生素D缺乏可能抑制胎儿和婴儿新DNA突变的修复,从而增加自闭症的风险。

维生素D还可通过其抗炎作用、抗自身免疫作用、提高癫痫发作阈值、增加T调节细胞、保护线粒体和上调谷胱甘肽来降低自闭症的风险或严重程度,谷胱甘肽清除氧化副产物和螯合物(captu)RES和排泄物)重金属。妊娠期和儿童期维生素D缺乏是一种广泛流行的流行病。

也许是因为这个术语,大多数人错误地认为维生素D和其他维生素一样,也就是说,他们可以通过良好的饮食获得足够的量。然而,大多数人食用的天然饮食中含有少量维生素D,除非这些食物富含野生捕获的脂肪鱼。

美国的牛奶、橙汁和谷类等强化食品,以及欧洲的人造黄油,都含有少量的维生素D,但是这些来源通常对维生素D商店的贡献很小。传统上,人类维生素D系统是从皮肤开始,而不是在口腔中。皮肤生产维生素D的速度非常快,而且非常强壮;中纬度夏天的阳光仅仅经过几分钟就很容易超过饮食来源一个数量级。

偶然的阳光照射,而不是饮食摄入,是循环维生素D储存的主要来源,在某种程度上,是皮肤表面暴露区域的功能。例如,当皮肤白皙的人在夏天进行日光浴(一次全身,最小的红斑剂量的UV-B UVB辐射)时,他们在不到30分钟内产生超过20000IU的维生素D。维生素D通常在UVB从阳光照射到皮肤中7-脱氢胆固醇后进入循环,通过热能将其转化为维生素D3或胆钙化醇(维生素D)。


当维他命D被口腔摄取时,身体会与皮肤中产生的维生素类似地代谢。无论它如何进入循环,肝脏很容易将维生素D羟化成25(OH)D,即维生素D的循环形式。当肾脏进一步将25(OH)D羟化成1,25(OH)2D(骨化三醇)时,维生素D的经典内分泌功能就开始了。

维生素D水平通过一系列直接影响钙的吸收和排泄,并通过一系列相互关系与血清磷酸盐和甲状旁腺激素。当25(OH)D水平很低时,血清骨化三醇水平一般在参考范围内,甚至很高,除非是极度缺乏维生素D。

此外,内分泌骨化三醇是一种适应性激素(即,它是因缺钙而产生的);当钙摄入量高时,骨化三醇水平通常较低。

在过去的15年里,研究发现,维生素D类固醇激素系统不只包括用于保护钙经济的经典内分泌途径。细胞色素P450酶,进一步羟化25(OH)D为骨化三醇,存在于除肾脏以外的各种人体组织中。也就是说,激素通过它的自分泌直接影响许多细胞和组织,并推测副作用。

像所有类固醇激素一样,骨化三醇充当分子开关,通过维生素D受体(VDR)激活许多靶基因。身体中的大多数器官都显示了对三氢骨化醇的终末器官反应的证据,包括大脑的多个区域。遗传学家毫无结果地寻找导致大多数自闭症的常见基因突变。他们所发现的常见的新点突变仅与小比例的病例相关。

2008年,Cannell提出了一个关于孤独症遗传成分的新理论,涉及维生素D系统的数量遗传学。在明显独特的研究中,Schnatz和同事们想知道在冠状动脉中VDRs表达的遗传变异与动脉粥样硬化的严重程度是否相关。

他们给39只食蟹猴喂食1000IU的维生素D3天和具有动脉粥样硬化的饮食3y。然后研究人员定量了VDR在猴动脉内的表达,并测量了其中动脉粥样硬化斑块的高度。他们发现了一个强烈的负相关(p lt;0.001):VDRS继承较少,动脉粥样硬化越差。另一篇论文发现血清25(OH)D浓度和VDR等位基因的组合在综合健康结果(癌症、死亡、髋部骨折或心肌梗塞)方面有显著变化。

因此,儿童会像自闭症一样流行一种基因疾病,像自闭症一样与环境相互作用,从而产生迅速上升的基因疾病。虽然维生素D系统的遗传学在整个历史上一直存在,但少量底物(维生素D缺乏)是全新的理论机制(维生素D缺乏流行病),因此是一种新的明显的遗传流行病。

也就是说,你可能有新的基因突变,比如那些在自闭症和精神分裂症中看到的,在你活着的时候(无论是在子宫里还是在孩提时代)发生的,并且你没有遗传。这个假设很好地解释了孤独症的遗传学发现,因为最常见的遗传学发现是多个小的基因突变。

这也解释了自闭症发病率的男女比例,大约为5:1,因为男性随着年龄增长会产生更多的生殖细胞分裂。这些数据的遗传模型表明,大多数观察到的新点突变与孤独症的病因无关。一些与增加的风险有关,但它们分布在许多染色体上,并不常见或严重到足以解释疾病。换言之,与我们已经习惯于思考的问题相比,孤独症中的遗传缺陷通常很小,例如发生在21三体染色体中的额外的整个染色体。

在相关论文中,我们报道了美国青少年自闭症患病率的生态学研究。太阳紫外线B与孕期呈负相关,这被解释为最有可能是由于怀孕期间维生素D缺乏所致,可能是在怀孕后期,此时大脑发育最迅速。本部分对DNA损伤的讨论进一步支持了生态学研究的发现。

一些蛋白质存在于不断修复DNA。研究人员已经鉴定出至少5个编码DNA修复蛋白的维生素D依赖基因,维生素D具有与它调节的基因一样多的作用机制。根据Haliska和同事的说法,DNA修复是维生素D的修复和维护功能之一。

几种机制可以损伤人类DNA。DNA分子本身是不稳定的。氧化、污染物、毒素和背景辐射也会损伤DNA。Ting和他的同事说,骨化三醇通过上调DNA修复基因保护细胞,甚至帮助修复双链断裂。

作者阐述了他们的研究表明VITA -MD D通过控制DNA修复来保护基因组。例如,服用8OHDG,DNA氧化损伤的标志物。在随机对照的人体试验中,即使是维生素D 800IU的最小剂量,也能使8OHDG降低25。

同样,PARP是细胞核中的一种酶,在受损的DNA位点几秒内起反应,促进DNA修复。问题是PARP经常过度反应,并开始破坏邻近的DNA,除非维生素D对它起作用。最后,在随机对照人体试验中,800IU的维生素D显著增加Bax的水平,这有助于通过促进细胞凋亡来阻止突变。

因此,在自闭症中出现的广泛的点突变和从头DNA损伤可能是一种效应,而不是原因。这是一个遗传受损的维生素D系统结合维生素D构建块不足的影响。这导致了广泛的新点突变,这多年来使遗传学家感到困惑,他们可能认为孤独症中的任何遗传异常都是原因而不是结果。

查特吉等早在2001就对维生素D和遗传稳定性进行了综述。生理浓度的维生素D通过抑制膜壁的氧化攻击保护细胞蛋白质和细胞膜免受氧化应激。她还报告了骨化三醇稳定染色体结构和防止DNA双链断裂。

她得出结论,骨化三醇作为基因组的主要稳定剂,因为它在涉及DNA防御和修复的许多过程中起着关键作用。维生素D可以预防DNA损伤,保护基因组Nair-Shalliker和同事最近在体外,动物和人类研究回顾,结论是维生素D保护DNA免受突变。

维他命D通过保护基因组免受日常生活(固有的基因组不稳定性、氧化应激和有毒损害)的伤害来稳定基因组。研究人员甚至说,维生素D缺乏与由于各种细胞应激引起的DNA损伤有关,获得足够的维生素D对预防DNA损伤很重要。

然而,什么是足够的维生素D,在极地生活的室内工人中发现的非自然水平(20ng ml)或在赤道户外狩猎采集者中发现的自然水平(50ng ml)?自闭症也是一种炎症性疾病。根据Grand和同事们的说法,维生素D赋予了深刻的抗炎作用。动物的研究显示直接和间接的抗炎作用,包括先天免疫和适应性免疫系统。

Guillot及其同事报告说,维生素D的整体作用是作为一种免疫调节剂,减少炎症,同时增强保护性免疫反应。骨化三醇调节多种免疫细胞,包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞和B淋巴细胞。

促炎性趋化因子,如MCP-1,在自闭症儿童的研究中显著升高,而另一种促炎分子肿瘤坏死因子,在自闭症人群中也显著升高。然而,高和他的同事们发现,活化的维生素D持续和显著地减少了MCP-1的释放。

同时,Shedeed发现补充维生素D显著降低了TNF-α的含量。骨化三醇具有多种抗炎作用。它抑制了在自闭症中升高的促炎性前列腺素的合成和生物学作用。骨化三醇还通过抑制NF-B发挥抗炎活性,NF-B参与自闭症大脑的异常信号传导。超过160种人类自身免疫性疾病存在,孤独症似乎是其中之一,在胎儿和自闭症儿童中鉴定出几种对大脑的自身抗体。此外,这种抗体水平与孤独症的严重程度直接相关。

Munoz及其同事最近得出结论,迄今为止研究的大多数自身免疫性疾病都与维生素D缺乏有关。Hayes及其同事认为,流行病学、气候学、遗传学、营养学和生物学证据的多样化和快速增长的身体表明,维生素D类固醇系统有助于建立和维持免疫学自我耐受。在这些疾病的动物模型中,补充维生素D会产生治疗效果。

Adorini和同事报告说,维生素D的净作用是降低免疫系统攻击人体自身组织的可能性。因此,维生素D可能会降低自闭症患者的自身抗体,尽管这种假设仍有待检验。最近的一项研究显示,一种抗神经元抗体(抗髓鞘相关糖蛋白)的水平与25(OH)D水平呈负相关(p<0.001)。

维生素D的抗自身免疫作用可以解释报道的维生素D状态与许多自身免疫性疾病之间的流行病学联系。因此,维生素D是一种潜在的前景,用于治疗自身免疫参与的疾病,如自闭症。25的自闭症患儿有癫痫发作。

最近,亚和他的同事们测试了一种骨化三醇类似物-降钙素,以观察当科学家通过停止给肾脏的血液供应而损伤实验动物的线粒体时,它是否能保护线粒体。

生化、组织学和分子读数表明,在给予安慰剂和维生素D的两种动物中,科学家都成功地损伤了线粒体。用维生素D治疗,表明损伤更严重;这些变化在未用维生素D治疗的组中并不存在。而且,用降钙素治疗的动物数小时内线粒体损伤标记物恢复正常。

这些结果表明,骨化三醇可以赋予线粒体的保护作用。T调节细胞抑制其他免疫细胞的反应,防止机体攻击自身组织。这些调节性T细胞,有时也被称为抑制性T细胞,是T细胞的亚群,能够使免疫系统平静,维持对自身的耐受,并且与较少的自身免疫性疾病相关。

维生素D通过T细胞的这种免疫调节作用可能是维生素D缺乏症与自身免疫性疾病的相关性。一些作者现在认为,维生素D可能通过影响T来有效地治疗某些自身免疫性疾病,使身体对自身更具耐受性。最近的一项研究报告了73.3的自闭症儿童T的不足。

Piell和他的同事研究维生素D对T的百分含量的影响。他们给46名健康受试者一次服用140000 IU的维生素D,然后在4周重复。他们测量了T在基线和4周和8周的百分比。维生素D使Treg百分比从基线的4.8增加到4周的5.9,8周时增加到5.6。

这两个变化是非常显著的。当然,这样的治疗将取决于在受到攻击的器官中有多少组织残留。对于1型糖尿病,几乎所有制造胰岛素的细胞都被破坏了,所以维生素D对治疗几乎没有希望。然而,就我们所知,没有研究表明自闭症儿童的大脑是永久性受损的,尽管部分可能是。

因此,维生素D可以通过增加T来增强身体的耐受性。神经营养素是诱导神经细胞和脑细胞的发育、功能和存活的蛋白质。骨化三醇上调神经营养因子,如NGF和GDNF,高达5倍。子宫内维生素D缺乏导致NGF水平降低。

因此,维生素D似乎与调节神经营养素密切相关。它能增加老年自闭症儿童的神经营养素,从而帮助受损的大脑正常发育吗?在自闭症中,大约每20个自闭症患者中就有一个患有明显的线粒体疾病,而更多的人处于灰色地带,也许正如Garcion和同事以及其他人所报告的,维生素D会促进大脑发育。

大脑中谷胱甘肽的含量。Garcion及其同事得出结论,维生素D通过骨化三醇上调谷胱甘肽转肽酶(参与谷胱甘肽代谢)而密切参与谷胱甘肽循环。一旦使用谷胱甘肽,它被分为两个,需要重新调节,这是谷氨酰转肽酶在谷胱甘肽生产中的限速步骤。

由于谷胱甘肽参与清除含氧副产物和重金属的螯合(捕获和排泄),他们推断激活的维生素D参与解毒大脑。激活的维生素D通过消耗谷胱甘肽和随后生成活性氧和氮的炎性物质来减少铁和锌引起的大鼠脑的氧化损伤。

谷胱甘肽除了作为主抗氧化剂之外,还可以去除重金属,包括汞。谷胱甘肽保护神经细胞和神经传导,对精神加工至关重要,尤其是毒素。Halicka及其同事报道说,最近的基因分析已经揭示了几种抗氧化剂,它们的基因维生素D直接上调。

这包括硫氧还蛋白还原酶和超氧化物歧化酶,它们都具有抗氧化剂和解毒剂的功能。硫氧还蛋白还原酶是调节抗氧化能力和限制线粒体氧化损伤所必需的蛋白质。超氧化物歧化酶(SOD)将超氧化合物分解成损伤较小的分子,起着关键的抗氧化作用。

糖尿病在自闭症儿童中更为常见,一项双盲随机对照试验显示,2000IU日维生素D3在成人中降低了胰岛素抵抗。在85名非孤独症儿童的研究中,25(OH)D水平低于10ng ml的儿童的胰岛素抵抗比30ng ml以上的儿童高7倍。孩子们的水平最低。脂联素是脂肪组织分泌的肽类激素。孤独症儿童脂联素水平显著低于非自闭症对照组。

Adiponectin也与肥胖成反比。脂联素水平与维生素D水平呈正相关。寻找孤独症的遗传基础一直是难以捉摸的。然而,据我们所知,还没有人研究过维生素D系统中各种成分数量遗传变异的简单变异。那些各种维生素D酶活性低,并且患有母亲或儿童早期维生素D缺乏症的人在维生素D系统中活性低,这对大脑发育至关重要。此外,维塔明D如何帮助孤独症儿童还存在各种可行的机制。

无论是通过DNA修复、抗炎作用、抗自身免疫活性、抗惊厥活性、调节性T细胞增加、线粒体保护还是刺激抗氧化途径,足够剂量的维生素D(足以达到自然水平)都是预防自闭症的潜在药物。SM,甚至更高的剂量可能是建立自闭症的潜在治疗方法。目前UCSF正在招募一项开放标签临床试验,测试自闭症儿童中大剂量维生素D作为一种新的治疗模式,其目标25(OH)D水平为80ng ml。

维生素D缺乏是自闭症儿童的常态。鉴于这一事实,治疗自闭症儿童维生素D缺乏症现在应该进行重视,最佳目标的平均25(OH)D水平建议在中位数到最高范围(50- 80纳克/毫升)。
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