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如何通过植物提取物提升脑源性神经营养因子(BDNF)

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发表于 2019-1-3 01:02:24 | 显示全部楼层 |阅读模式
背景

关于 BDNF 的研究近十年有了很大进展。 BDNF 不仅对外周和中枢神经系统神经元的生长、分化、 成熟、存活有重要作用,而且与成年中枢神经系统突触可塑性、神经传递、受体敏感性调节密切相关, 参与神经退行性疾病。BDNF 扩散速率小、体内半衰期短和血脑屏障渗透性低的药动学特点, 限制其在临床治疗中的应用。因此选择其他选择来增加BDNF的内源性含量是临床突破的重要方向。本文荟萃了几种可以间接增加BDNF水平的天然药物文献,论述处方营养素在提升内源性BDNF的可行性。

正文

脑源性神经营养因子(BDNF)参与不同的中枢神经系统(CNS)疾病表明这种神经营养因子可能代表一种有趣且可靠的治疗靶点。因此,越来越多地研究了能够调节BDNF的来自天然来源的新化合物的研究。本综述考虑了关于植物药对BDNF影响的文献。

考虑的植物药是:假马齿苋,Coffea arabica L.,Crocus sativus L.,Eleutherococcus senticosus Maxim。,Camellia sinensis(L.)Kuntze(绿茶),Ginkgo biloba L.,Hypericum perforatum L.,Olea europaea L.(橄榄油),Panax ginseng CA Meyer,Rhodiola rosea L.,Salvia miltiorrhiza Bunge,Vitis vinifera L.,Withania somnifera(L.)Dunal和Perilla frutescens(L.)Britton。

还回顾和讨论了负责提取物功效的活性成分的影响。发表的大量文章(14种植物药的一百多份手稿)支持人们对使用天然产物作为BDNF调节剂的兴趣日益增长。所报告的研究强化了这样的假设,即植物药可能被认为是中枢神经系统疾病中BDNF的有用调节剂,没有高副作用。进一步的临床研究是强制性的,以确认植物药物作为预防剂或作为药理学治疗的有用佐剂。

1.简介
Donald Hebb在1949年描述了最完整的可塑性形式之一,他提出了在认知和记忆过程中对神经元进行适应的解释; 这个理论后来被着名的句子“一起发火,一起连线的神经元”所概括[1]。简而言之,神经元可塑性描述了神经系统响应的神经元连接和电路的多功能性,并适应身体和环境的变化条件。

在参与调节神经元活动的基因中,神经营养因子(NTFs),特别是神经营养因子信号蛋白家族,在大脑发育[2,3]和成年期调节轴突和树突生长和重塑中起重要作用,包括膜受体运输,神经递质释放,突触形成和功能[4]。

脑源性神经营养因子(BDNF)以及神经生长因子(NGF)是研究最多且最具特征的中枢神经系统(CNS)神经营养因子,其参与生理性脑功能的发育和维持。BDNF系统的功能已经在其他地方进行了广泛的评论[5,6]。简而言之,在啮齿动物中,BDNF基因由9个5'非翻译外显子组成,每个外显子与个体前体区域连接,和3'编码外显子(IX),其编码BDNF前蛋白氨基酸序列[7]。类似地,人BDNF基因也通过多个 5'外显子转录成单个编码外显子[8]。细胞内信号通路和不同转录因子精细调节[8-11]。

神经营养因子转录由几种,此外,BDNF功能也高度依赖于翻译和翻译后的变化。实际上,BDNF最初被合成为前体形式(proBDNF,32kDa),其可以被切割成成熟的神经营养蛋白(mBDNF,14kDa)或转运到质膜并以未加工的方释放。释放后,两种形式的BDNF蛋白,如所有神经营养蛋白,与具有多种相反生物功能的不同受体结合。  proBDNF与高亲和力p75NTR结合,导致细胞凋亡,神经突收缩和突触减弱,促进长期抑制,而mBDNF与TrkB受体结合,促进细胞存活,神经突延伸,突触强化和长时程增强(LTP))[4,12,13]。

NTF表达的改变,包括BDNF,参与多种中枢神经系统疾病的发展,包括神经退行性疾病(阿尔茨海默病,帕金森病,亨廷顿舞蹈病和肌萎缩侧索硬化症)以及精神疾病(抑郁症和精神分裂症)[14] -16。  NTF可能被认为是治疗目标,但到目前为止,它们的使用受到一些尚未解决的方法学问题的限制,旨在保证其安全性和有效性[14,15]。特别地,使用BDNF作为治疗剂的临床研究的结果并不令人鼓舞,可能是由于未能在受体处获得营养分子的相关浓度与似乎无法通过血脑屏障(BBB)传递BDNF以及由于其生理化学特性导致BDNF的生物利用度差[17]。

这两个主要问题似出于这个原因,可以选择其他选择来增加BDNF的内源性含量。因此,几种药物间接增加BDNF水平; 然而,考虑到大量无反应者患者和严重副作用的存在,寻找能够干扰CNS疾病潜在机制的新策略将大大有益于大量受试者。

植物药在世界各地广泛消费,作为不同类型的产品,包括草药产品,植物食品补充剂和功能性食品。如今,它们通常用于促进健康和治疗或预防各种疾病,即使在大多数情况下,缺乏对其临床疗效的明确证据。新兴研究提供了大量证据,将植物药物分类为标志物的调节剂,这些标志物在CNS功能障碍期间发生显着改变。根据销售国家的法律,一些天然产品被归类为抗抑郁药或抗焦虑药[18,19]。

各种植物能够积极调节情绪障碍和认知障碍的能力取决于它们中的大多数被有效地吸收在人体中。最近,已发现能够与多种焦油相互作用的植物药的生物活性代谢物与促进针对应激反应的情绪障碍和认知障碍的恢复相关。植物药的干预可能通过不同的机制使焦虑症受益,其中包括通过诱导离子通道传递或通过改变膜结构对 GABA系统的影响[20] 。一致数量的植物药,包括银杏叶,通过改善大脑中的微血管功能临床改善认知障碍,而假马齿苋已提供适应症作为癫痫的记忆增强剂和保护剂[21]。

本综述的目的是总结有关植物药作为BDNF调节剂的作用的相关文献(图1)。  2016年12月进行了电子文献检索,同时考虑了Epub文章和使用Web of Science和PubMed数据库。搜索限制是英语语言,而发布年份没有限制。使用以下搜索术语搜索研究文章的标题和摘要:与BDNF匹配的植物的拉丁名称或通用名称或本地名称。文献中的研究发现于以下植物药:假马齿苋,阿拉比卡咖啡  Coffea arabica L.,藏红花Crocus sativus L.,刺五加Eleutherococcus sen-ticosus Maxim。,Camellia sinensis(L.)Kuntze(绿茶),银杏,贯叶连翘,Olea europaea L.(橄榄油),人参CA Meyer,Rhodiola rosea L.,丹参,Vitis vinifera L.,印度人参(Withania somni-fera(L.)Dunal和紫苏frutescens(L.)Britton。除了对所采用的行为测试的描述外,本综述还强调了所用植物的部分,活性成分的标准化以及人工研究的方案(表1)。将审查在一些能够调节BDNF的植物中发生的纯净化合物的作用,例如sal-idroside沙罗甙,咖啡因,表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯和人参皂苷Rg1和Rb1,同时评价纯净的效果。化合物姜黄素和白藜芦醇已被广泛研究作为BDNF的有效调节剂,在本综述中将不予考虑。除了所选植物药和/或其活性化合物的作用外,还将考虑描述其相关生物效应的论文。


Figure 1: Effects of botanicals on BDNF mRNA and protein levels. The figure shows botanicals acting at transcriptional and translational levels.


2. 假马齿苋
假马齿苋是传统上用于阿育吠陀医学治疗癫痫和哮喘的玄参科的成员。在整个植物中发现的最具特征的化合物是达玛烷型三萜皂苷,称为棒甙(主要是棒糖苷A),它们被认为是生物活性的主要负责者[22]。
2.1体外研究。 两项研究调查了 Bacopa monnieri 假马齿苋提取物(BME)在体外的保护作用。 在 PC12细胞中,用水醇提取物预处理完全阻止了与东莨菪碱[23]或硝普钠[24]诱导的细胞损伤相关的 BDNF mRNA 水平的降低。
2.2。体内研究。在使用不同动物模型的八项研究中,Bacopa monnieri的作用在临床前水平进行了研究。不可预知的慢性轻度压力(CMS)是一种成熟的抑郁症动物模型,用于评估化合物发挥抗抑郁样作用的能力。通过强饲法(80或120 mg / kg)给予BME可防止行为缺陷和3'UTR-long BDNF基因表达的减少[25],以及海马中成熟形式的蛋白水平和慢性应激大鼠的前脑皮质[26]。用三环类抗抑郁药丙咪嗪治疗后观察到类似的效果[25-27]。在“胆汁性遗忘症”的东莨菪鼠啮齿动物模型和嗅球切除术(OBX)中研究了Bacopa monnieri的认知增强特性,嗅球切除术是一种典型的神经退行性病变如阿尔茨海默病的认知和情绪功能障碍模型[28] ]。有趣的是,使用酒精BME(饮用水中50 mg / kg)进行长期治疗(62天)可以改善记忆障碍,并完全恢复OBX引起的海马BDNF mRNA水平的降低[29]。

此外,用水 - 醇BME(10,20和40 mg / kg)口服(os)治疗1周,剂量依赖性地预防东莨菪碱诱导的记忆缺陷,并使大鼠BDNF mRNA水平降低正常化。海马[30]。在注射东莨菪碱之前和之后用CDRI-08(在药物A中标准化的BME)(3mg / kg,ip,7天)处理的出生后(PND)30 [31]的幼小鼠中发现了类似的效果。两种方案都减少了由东莨菪碱给药引起的小鼠脑中proBDNF蛋白水平的降低。此外,CDRI-08本身诱导BDNF基因和蛋白表达的增加[31]。在最近的一项研究中,给予CDRI-08(80mg / kg,腹膜内注射,2周)显着增加了年轻大鼠海马中proBDNF的mRNA和蛋白水平(PND 32)。有趣的是,这种效应与未甲基化的CpG岛1的上调平行,并改善了物体识别记忆[32]。治疗方案,CDRI-08促进恐惧调节范例中的记忆获得并增加PND 30大鼠海马中BDNF外显子IV转录物的表达[33]。在此基础上,即使需要临床研究,临床前结果表明,Bacopa monnieri提取物给药可调节BDNF效应,这可能强调其作为抗抑郁药和认知药的能力。
3.小粒咖啡
使用相同的咖啡植物是一种生长在高海拔的木质多年生树,属于茜草科(Rubiaceae)。虽然豆类含有特别丰富的咖啡因,但其他成分的含量相当大,包括生育酚和咖啡酸衍生物,如绿原酸。在文献中,目前的研究报告了咖啡因对BDNF的影响,而来自水果的咖啡阿拉比卡提取物的效果仅在一项临床研究中进行了研究。

3.1。体外研究。三项研究调查了咖啡因对BDNF的体外作用。特别是,咖啡因上调小鼠海马脑片中的BDNF蛋白水平(100μM持续5分钟)[34],增加海马神经元中BDNF的释放[35],并在KCl存在下有效刺激皮质神经元中的BDNF同种型I和IV的表达。(10 mM)[36]。

3.2。体内研究。 15项研究调查了咖啡因对体内BDNF的影响。用咖啡因(100μM)处理斑马鱼胚胎后,在受精后48和72小时特异性地增加了BDNF mRNA水平[37]。在成年期,幼稚大鼠中的咖啡因给药通过增加 mBDNF的蛋白质水平来抵消其在早期摄入中所产生的负面影响[38]。不同的是,在交配前两周,怀孕期间以及胚胎期  18-20天(E18或E20)给予咖啡因(饮用水中  1.0克/升)导致整个皮质中BDNF蛋白水平降低,直至E18虽然在E20发现了增加[39]。
青少年大鼠(从PND 28到PND 53)饮用水中的咖啡因摄入量使海马中的proBDNF和mBDNF均降低1.0 mg / mL,而大脑皮质中的摄入量则增加了0.3和1.0 mg / mL [40]。有趣的是,0.1或0.3 mg / mL的咖啡因可以提高识别记忆能力,而最高剂量会损害非协同记忆[40]。在成年期到老年时,连续30天可以自由饮用含1 mg / mL的饮用水咖啡因溶液减少年龄相关记忆障碍,增加年轻成人(3个月大)和中年大鼠(12个月大)海马中的proBDNF; 该治疗还可以预防老年大鼠成熟形式的年龄相关性增加[41]。

因此,在6个月大的小鼠中用咖啡因溶液(饮用水中1 mg / mL)延长治疗时间(12个月)可以抵消老年动物河马校园中mBDNF的增加,并防止年龄相关的记忆力下降[42] ]。此外,连续4天的咖啡因治疗(10 mg / kg,ip)增加了同一脑区mBDNF的蛋白水平,并提高了成年小鼠中物体识别任务的表现[43]。
在由AlCl3诱导的阿尔茨海默病小鼠模型的海马中,用咖啡因(1.5mg /天通过管饲)共同处理部分地防止了BDNF基因表达的降低,而预处理使损伤完全正常化[44]。因此,慢性咖啡因治疗(0.75毫克/天或1.5毫克/天,持续8周)剂量依赖性地增加APP / PS1(Aβ前体蛋白/ presene-lin-1)双转基因小鼠海马中的mBDNF蛋白水平,另一种模式阿尔茨海默病,并逆转莫里斯水迷宫(MWM)测试中观察到的记忆障碍[45]。

在4周的心理应激(入侵者模型)中,慢性咖啡因治疗(饮用水中0.33 mg / L)恢复了应激组中发现的BDNF蛋白水平降低[46]。每周ip注射一次咖啡因足以使高脂肪饮食诱导的BDNF蛋白水平缺乏正常化。在行为水平,咖啡因完全防止饮食诱导的损伤并恢复在对照动物中观察到的温泉记忆。饮食和咖啡因治疗都不影响运动活动[47]。
由于睡眠是记忆巩固和神经可塑性的关键因素[48],因此研究了慢性咖啡因治疗对睡眠丧失的影响。口服给予咖啡因(60 mg / kg)或精神兴奋剂莫达非尼(100 mg / kg),在48小时睡眠剥夺(SD)期间的轻度阶段开始,恢复了正常的细胞增殖水平,改善了BDNF的表达。齿状回[49]。因此,在饮用水中加入4周的咖啡因(0.3 g / L)可以防止SD诱导的海马齿状回和海马角膜中神经营养素水平降低[50,51]并减轻在睡眠剥夺大鼠中观察到的空间长期记忆受损,也是通过调节BDNF蛋白水平[52]。

总之,咖啡因在正常动物中影响具有特定时间和剂量分布的BDNF蛋白水平。虽然在成年期或老年期给药增加BDNF,但在早期高剂量的咖啡因摄入下调神经营养蛋白浓度。此外,即使很少有研究调查咖啡因在病理学动物模型中的功效,它们也能提供有希望的结果。在行为水平上,咖啡因被评估为具有正效应的认知增强剂。
3.3。临床研究。 Reyes-Izquierdo等人的临床研究。  [53]研究了三种不同咖啡果实提取物(口服100mg剂量)对健康受试者中BDNF血浆水平的影响。咖啡浓缩果粉(WCFC)(0.7%咖啡因),但绿咖啡咖啡因(N677)(72.8%咖啡因)和绿咖啡豆提取物(N625)(2%咖啡因)都没有增加血液中BDNF的水平,这表明WFCF可能与procya-nidins的数量有关,而不是与咖啡因有关[53]。

4.番红花
Crocus sativus L.属于鸢尾科(Iridaceae); 柱头通常被称为藏红花,在伊朗广泛种植,用于现代和传统药物。藏红花的颜色主要是由于名为crocin的类胡萝卜素,其被认为是主要负责神经保护活性的活性成分之一[54]。

4.1。体内研究。两项体内研究调查了番红花对BDNF表达的影响。给幼稚雄性Wistar大鼠施用Crocin(12.5 mg / kg,腹腔注射)21天,发挥抗抑郁作用,并显着增加海马中BDNF的转录水平[55]。类似地,用C.ativus水提取物(40,80或160mg / kg /天,ip)长期治疗增强了大鼠海马中BDNF的基因和蛋白水平。此外,在40和160mg / kg /天时,还观察到抗抑郁活性。  imipra-mine注射(10 mg / kg)后获得了类似的结果[56]。
5.刺五加(Eleutherococcus senticosus)
刺五加(Eleutherococcus senticosus Maxim或Acanthopanax sentico-sus Harms),也称为“西伯利亚人参”(Siberian ginseng),是五加科(Araliaceae)的一种小灌木。  Eleutherococcus由含有木脂素,苯丙基丙酸和二咖啡酰奎宁酸的植物的全干或切干根组成[57]。
5.1。体外研究。一篇论文在体外研究了刺五加(Eleutherococcus senticosus)对BDNF的影响。刺五加茎皮(ASE)的商业干燥水提取物使PC12细胞中皮质酮(200μM)施用24小时产生的BDNF mRNA水平的降低正常化。不同浓度的ASE(100,200和400μg/ mL)以浓度依赖性方式显着增加神经营养蛋白的mRNA表达[58]。遗憾的是,文献中没有关于刺五加对BDNF的调节的报道,也没有明确的结论。
6.银杏
银杏是一种古老的中国树,属于银杏科,以其促进健康的特性而栽培。虽然叶子和种子目前在中国都被用作草药,但在许多国家,叶子被认为是活性成分的独特来源,干燥的绿叶用于提供药物配方或提取物作为食品补充剂的成分。银杏叶及其成分在BDNF上进行了三次体外评估,八次体内评估和一项临床研究。
6.1。体外研究。银杏叶提取物(EGb761,100μg/ mL)恢复了用能够诱导淀粉样蛋白β-肽Aβ表达的适当培养基刺激的细胞中BDNF蛋白(前和成熟形式)的水平。施用个体EGb761成分,即银杏内酯A(GA),B(GB),C(GC)和J(GJ)以及10μg/ mL白果内酯,通过遵循类似的模式增加BDNF的水平[59]。因此,含有查尔酮,山奈酚和异鼠李素(50μg/ mL)的富含黄酮醇的提取物显着恢复双转基因APP / PS1原代神经元中的BDNF蛋白表达[60]。此外,100μg/ mL的YY162是一种由萜类化合物强化的银杏和人参皂苷Rg3组成的专利配方,可阻止48小时的Aroclor 1254在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系中诱导的BDNF蛋白水平降低[61] ]。
6.2。体内研究。银杏黄酮醇(50 mg / kg,口服,每日4个月)显着标准化转基因APP / PS1小鼠海马中BDNF蛋白水平的缺失,并改善空间学习,类似于抗抑郁药SSRI(血清素选择性)的给药reup-take抑制剂)氟西汀(10 mg / kg),同时对野生型动物发挥抗抑郁作用[60]。YY162(200 mg / kg,口服,PND 21至PND 35)显着减弱前额皮质中BDNF蛋白的减少,并改善ADHD-(注意力缺陷多动障碍),如Aroclor 1254诱导的行为表型[61] 。在缺血再灌注之前静脉内(iv)注射EGb761(45mg / kg),相对于对照组,诱导海马中BDNF阳性神经元显着增加; 治疗显着降低了再灌注后24小时通过姿势反射测试测量的行为等级。  EGb761的作用与抗高血压尼莫地平(2 mg / kg)的作用相当[62]。EGb761慢性治疗(100 mg / kg /天通过口服强饲法治疗30天)可增加年轻和年龄(18个月)大鼠血浆中BDNF水平,但效果无统计学意义; 相反,在老年女性组中,在开放式野外试验(OFT)中,治疗显着增加了老年女性组平台交叉的数量[63]。用EGb761预处理(100或150 mg / kg /天,口服10天)显着抑制LPS(脂多糖)注射(0.83 mg / kg,ip)引起的河马BDNF蛋白的减少,并显示出抗抑郁药。效果[64]。此外,EGb761治疗(50 mg / kg /天,通过口服强饲5周)使第一代抗精神病药物晕环素注射液诱导的BDNF蛋白水平降低(2 mg / kg /天,ip,5)周)在前额皮质,纹状体,黑质和苍白球中,并且在停药期间减少了空腹咀嚼运动评分[65]。最后,用EGb761(40mg / kg)处理28天增加了BDNF的表达并探索了应激大鼠的行为。其效果可与SNRI(5-羟色胺去甲肾上腺素依赖性抑制剂)抗抑郁药文拉法辛(15 mg / kg)相媲美[66]。给予白果内酯(10 mg / kg,腹腔注射)10天可以比氟西汀(10 mg / kg)更有效地增强正常小鼠的海马蛋白水平[67]。
总之,这些临床前结果表明,在以神经营养蛋白缺陷为特征的病理学中,给予银杏叶提取物可有效恢复BDNF。主要问题是研究考虑了不同的动物模型,模仿不同类型的疾病,从阿尔茨海默病到中风,从而使得进一步的结果必须证实对BDNF的预期效果。
6.3。临床研究。在这项独特的临床研究中,一项由长期精神安定治疗相关的迟发性运动障碍(TD)患者组成的57名患者每天三次接受EGb761 80 mg或安慰剂治疗。在TD患者中,与安慰剂相比,EGb761显着增加了BDNF蛋白血浆水平[68]。

7.绿茶(Camellia sinensis(L.)Kuntze)
从茶树(Camellia sinensis(L.)Kuntze(Theaceae)的干叶中获得的茶是世界上消费最广泛的茶叶之一。绿茶(GT)含有许多生物活性化合物,包括氨基酸(即L-茶氨酸),黄酮(即儿茶素)及其衍生物,它们可占干重的30%[69]。
7.1。体外研究。在两项体外研究中研究了绿茶叶的一些成分(包括儿茶素)的潜在神经保护作用。L-茶氨酸预处理(500μM)通过显着减弱BDNF蛋白的下调而发挥保护作用,因为在人细胞系SH-SY5Y中用两种与疾病相关的神经毒物(鱼藤酮和狄氏剂)进行治疗[70]。此外,用儿茶素(例如儿茶儿茶素(EC)和(+) - 儿茶素)预处理可以防止mBDNF的减少和由毒性HIV(人类免疫缺陷病毒)蛋白Tat诱导的前体形式的增加[71]。
7.2。体内研究。 10篇论文研究了GT对BDNF的影响。不同剂量(0.2,0.4和10mg / kg,ip)的L-茶氨酸的慢性施用发挥抗抑郁活性并且上调海马中BDNF的蛋白质水平,但在成年小鼠的皮质中不上调[72]。黄酮醇( - ) - EC(水中4毫克/天,自由采食14周)会导致抗焦虑样作用,并增加海马中的pro和mBDNF水平,而在皮质中没有发现[73]。此外,成年小鼠每日食用在接受0.3%茶氨酸(通过断奶前哺乳,然后直接饮用水)的大鼠幼仔中评估了茶氨酸给药在发育过程中的作用,显示出增加的探索活性和增强的物体识别记忆和海马中mBDNF蛋白的水平[74]. Assuncao等。结果表明,饮用GT饮料作为12至19个月大的唯一饮料可以预防大鼠海马中BDNF蛋白水平的降低,这与老化有关[75]。同样,儿茶素(0.05%和0.1%)与饮用水混合6个月改善了14个月大的雌性小鼠的年龄相关空间学习和记忆力下降,并将海马成熟形式的BDNF上调至与年轻人相当的水平。动物[76]。
相反,在饮食中加入表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯(EGCG)(182 mg / kg /天)和β-丙氨酸(417 mg / kg /天)4个月并没有改善记忆,也没有改变19个月大的雄性小鼠河马校园中BDNF的mRNA表达[77]。已经在不同的学习障碍动物模型中研究了GT效应。从妊娠到成年,给予(1g在100mL水中,在100℃下5分钟,相当于每天0.6-1mg EGCG),证实了过表达DYRK1A的小鼠海马中较低的BDNF mRNA水平(双 - 特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A)但不影响记忆任务的表现[78]。
在衰老加速的小鼠倾向8(SAMP8),一个模型的特点是早期开始学习和记忆缺陷以及大脑中可溶性淀粉样蛋白肽的过量产生,绿茶cat-echins(GTC)的长期治疗(饮用水中0.05%和0.1%,持续6个月)恢复了髋部 - 海马中mBDNF水平的降低,并防止了SAMP8小鼠的学习障碍[79]。最后,4个月的EC给药(每天50毫克/公斤饮用水)使8个月大的APP / PS1小鼠海马中BDNF蛋白的低水平正常化,而不影响MWM的逃避潜伏期[80]。
Teasaponin(10mg / kg,腹腔注射21天)挽救了高脂肪饮食喂养小鼠前额叶皮质中由脂肪细胞分泌的激素瘦素诱导的BDNF的上调。此外,茶皂素(20或40μM)逆转了棕榈酸对培养的皮质神经元中瘦素诱导的改变的影响[81]。

总之,这些研究提供了关于绿茶作为BDNF调节剂和改善临床前水平的认知表现的作用的有力证据。
8.贯叶连翘
贯叶连翘(Hypericum perforatum L.)(HYP),称为圣约翰草(St John's wort),是属于金丝桃科(Hypericaceae)的植物。开花地上部分用于许多国家的抗抑郁活性,主要归因于活性成分高蛋白,金丝桃素和假性高效[18,57]。
8.1。体内研究。在使用CMS动物模型的两项体内研究中,在临床前水平研究了贯叶连翘的抗抑郁活性。用HYP的水醇提取物(350mg / kg口服,21天)进行的长期治疗使应激小鼠海马中发现的BDNF mRNA表达的降低正常化[82]。相反,Butterweck等人。表明长期给予HYP甲醇提取物(500 mg / kg,口服)不会阻止应激诱导的大鼠海马BDNF mRNA水平的下降,这是通过固定应激方案产生的(每天2小时,持续7天))[83]。这两项临床前研究之间的不同结果可能是由于压力源的类型或所使用的治疗方案。
8.2。临床研究。在一个大的受试者群体中,慢性HYP治疗恢复了抑郁患者血清中BDNF的正常蛋白质浓度。这种正常化仅限于HYP和5-羟色胺再摄取抑制剂,而其他类型的抗抑郁药,包括三环类和去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药,都是无效的。这项研究的局限性在于使用不同药物的剂量并不明确[84]。
9.橄榄油(Olea europaea L.)
橄榄油是地中海式饮食中脂肪的主要来源。橄榄油消费的健康益处部分归因于次要酚组分(即橄榄苦苷,lig-stroside苷元和羟基酪醇(HT)),其组成根据果实成熟的阶段或地区的不同而定性和定量地变化。栽培[85,86]。
9.1。体内研究。进行了五项动物研究以测试橄榄油组分对BDNF的影响。从橄榄残渣(果渣)(10毫克/千克,腹膜内,10天)中提取的橄榄油多酚混合物的给药显着增加了海马和嗅叶中的BDNF蛋白水平,同时降低了额叶皮质中的神经营养因子[87]。此外,这种治疗方案不影响幼稚动物的热板试验或FST中的应激反应的疼痛敏感性[87]。

不同的是,如果多酚的混合物是从橄榄叶中提取的(20mg / kg,腹腔注射15天),则BDNF蛋白水平在海马和纹状体中下调并在嗅叶中上调。多酚给药显着增加小鼠血清中BDNF蛋白的浓度[88]。分的饮食,直到断奶,在成年期诱导了前额叶皮层中总BDNF和同种型IV和VI的mRNA水平的上调,而不是在海马中[89]. 有趣的是,在产前生活期间富含橄榄油成交配前,HT(10或50 mg / kg /天灌胃2周),橄榄油中最具生物活性的酚类化合物之一,可防止由于产前应激暴露导致的proBDNF和mBDNF显着下降。雄性后代和改善的认知功能[90]。在阿尔茨海默病小鼠模型中,HT慢性治疗(10mg /天,通过管饲14天)减弱了空间 - 认知缺陷并使海马BDNF mRNA水平正常化[91]。
9.2。临床研究。在两项临床研究中研究了橄榄油的作用。以地中海饮食为辅用橄榄油3年没有改变正常人血浆BDNF蛋白水平[92]。此外,从橄榄果渣中提取的橄榄多酚(一种含有总量为50毫克/天的片剂)的混合物的给药,在接受戒断的酒精患者中连续15天连续摄入HT和橄榄苦苷,导致短暂减少处理3天后血清中的mBDNF蛋白水平[93]。即使没有那么多,体内研究提供了积极的结果,而临床研究中的效果(仅2)似乎不一致或可忽略不计。

10. Panax ginseng CA Meyer.人参
人参根由人参CA Meyer的全干或切干根组成,含有不少于人参皂苷Rg1(Rg1)和Rb1(Rb1)之和的0.4%。  Ginse-nosides是三萜皂苷,是人参提取物生物活性的主要负责因子[57]。
10.1。体外研究。在体外进行了五项研究以测试人参或人参皂甙对BDNF的影响。Rg1处理上调原代培养嗅细胞中 BDNF的mRNA表达和蛋白分泌(Rg1,40μg/ mL,持续   72h)[94]和施万细胞(Rg1,50μM,持续24小时),0.2均受到攻击。%H2O2持续4小时[95]。在不同的“病理条件”中也发现了有益效果。实际上,在冈田酸给药前,用不同浓度(60,120和240μM,持续2小时)的Rg1预处理大鼠脑片增加了BDNF。蛋白质表达呈剂量依赖性[96]。红参提取物(RGE)(0.01-1.0 mg / mL,施用1小时)剂量依赖性地增加暴露48小时至100μM红藻氨酸的大鼠海马神经元原代培养物中的BDNF蛋白表达[97]。通过人参皂甙Rd(Rd)在50和100μM下进行氧葡萄糖剥夺/再灌注(OGD / R)4小时的PC12细胞中BDNF蛋白水平显着增加[98]。
10.2。体内研究。在体内进行了总共25项研究,主要是纯人参皂甙。通过标准化的皂苷含量(GTS)(50和100 mg / kg)[99]或Rg1(2.5,5,10和20 mg / kg)标准化的人参处理,使接触CMS的蛋白质水平引起的缺陷正常化。,ip)[100]在海马中和人参皂甙Rb3(Rb3)(30,75和150 mg / kg,胃内)均在前额皮质和海马中[101]。在40mg / kg(ip)时,对于Rg1,在外侧杏仁核[102,103]中也发现了效果。  Rg1校正了翻译水平[100]的变化,类似于氟西汀(10 mg / kg)[104,105]和imipra-mine [100]。该模型相关的行为表型[99-103]。此外,所有化合物都恢复了与慢性束缚应激后,Re(50 mg / kg)和氟西汀(10 mg / kg)在海马的转录水平上发现了相似的效果[106],而Rg1(10 mg / kg)阻止了mBDNF的减少。在前额叶皮质[107]。  Re产生了抗抑郁和抗焦虑作用[106],而Rg1改善了学习和记忆[107]。通过用Rb1(10或30mg / kg,ip,14天)或氟西汀(10mg / kg)的长期治疗,在单次延长的应激后发现的BDNF mRNA的表达降低显着恢复到正常水平。  30毫克/千克的Rb1正常化了在复合的迷宫中开放臂中所花费的时间百分比[104]。
在急性固定应激前30分钟给予Rb1(10 mg / kg),可显着抑制应激介导的BDNF mRNA水平下降[108]。因此,GTS(25或50 mg / kg /天)与氟尿嘧啶(10 mg / kg)相似,显着上调皮质酮治疗小鼠海马中BDNF的mRNA和蛋白水平(20 mg / kg,一次)每天22天),但不是正常动物,并产生抗抑郁作用[105]。人参提取物或纯化合物对东莨菪碱动物模型也产生积极作用。实际上,野山参(WG)根(200mg / kg,ip)使东莨菪碱处理组的大鼠海马中BDNF的mRNA水平正常化,并且在MWM试验中减少逃避潜伏期[109]。因此,用人参皂苷Rg5(Rg5)和Rh3(Rh3)(5,10和20mg / kg,口服)预处理抑制东莨菪碱注射(1mg / kg,ip)诱导的mBDNF蛋白表达的减少并减少MWM中的延迟时间。  Rh3(5和10 mg / kg)对记忆缺陷的保护作用比Rh5更有效,与用于治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(5 mg / kg)相当。 [110]。口服Rg5(5,10和20 mg / kg)或多奈哌齐(3 mg / kg)可防止链脲佐菌素(STZ)(3 mg / kg脑室内给药)诱导的mBDNF减少,并增强记忆力。在MWM测试中,相对于STZ组的平均等待时间和路径长度[111]。Rd(10,20,40和80 mg / kg /天,腹腔注射)在脑性脑炎 - 动物模型的动物模型中阻止了大脑皮层和腰脊髓中BDNF表达的减少[112]。Rg1(2.5,5.0和10mg / kg,ip)以剂量依赖性方式显着增加SAMP8小鼠中的mBDNF蛋白水平,并改善9个月大小鼠中观察到的认知障碍[113]。类似地,用Rg1(1mg / kg或10mg / kg,ip持续30天)的长期治疗显着增强了中年大鼠的海马匀浆中的mBDNF表达。此外,proBDNF上调,但该效果仅对10mg / kg治疗组有显着意义。此外,Rg1给药显着改善了恐惧调节任务中的记忆[114]。
在通过过表达APP和PS1构建的转基因AD模型中评估Rg1对记忆性能和突触可塑性的保护作用。注射10mg / kg Rg1 30天(ip)可上调BDNF蛋白水平并改善小鼠的记忆[115]。此外,在成年雄性大鼠中,Rb1输注(40 mg / kg)显着增加大脑中动脉再灌注后3小时至10天的BDNF蛋白表达,并在3天达到峰值[116]。相反,在短暂的大脑中动脉闭塞前,通过胃内给药Rb1(7.5 mg / mL)治疗3天,每天3次(12.5 mL / kg体重),并未阻止BDNF水平升高。伤害。实际上,与未处理的动物相比,Rb1组的BDNF蛋白水平更高[117]。在诱导慢性脑低灌注(CCH)的双侧颈动脉狭窄后15天,用Rd(10或30mg / kg,腹膜内注射21天)处理5至7周龄雄性C57BL / 6J小鼠。通过Rd给药可以逆转CCH模型中观察到的BDNF蛋白和mRNA水平的显着降低,这也改善了记忆任务的性能[118]。YY162显着降低了前额皮质中BDNF蛋白的下降,并改善了ADHD行为表型[61]。
用Rg1(10或30 mg / kg,ip)或抗生素米诺环素(30 mg / kg,ip)预处理3天,通过中心注射LPS(5μg在5μL盐水中)改变BDNF mRNA水平显着正常化)在皮质但不在海马中。低剂量和高剂量的Rg1给药减轻了厌食症状并增加了蔗糖的偏好[119]。人参皂甙给药对幼稚动物的影响是相互矛盾的。
实际上,注射Rb1 5 mg / kg /天在0.2 cc盐水中腹腔注射4天不会调节海马中的BDNF mRNA水平[120],而人参皂苷Rh1(10 mg / kg /天,3个月)显着上调相对于对照组,海马中的BDNF蛋白水平。  Rh1处理组(5和10 mg / kg)显着提高了MWM检测的空间学习能力[121]。最后,服用gintonin(50 mg / kg口服,7天),来自人参的糖脂蛋白混合物,显着增加BDNF蛋白水平[122]。
综上所述,综述研究表明,纯正的喷雾剂是神经可塑性的有效调节剂。主要的批评是评估每种人参皂甙一次影响的研究的异质性。
11.紫苏frutescens(L.)Britton
紫苏(Perilla frutescens(L.)Britton,中文也称为zi-su),是一种属于唇形科(Lamiaceae)的一年生草本植物; 茎,叶和种子广泛用于传统的中药或食品成分。
11.1。体内研究。五篇论文研究了紫苏(Perilla frutescens)对体内模型的影响。从商业紫苏叶(EOPL)给予基本油4周,3或6mg / kg,使BDNF基因表达正常化,而只有最高剂量对慢性应激小鼠髋 - 海马蛋白水平有效. . 相反,3周的EOPL不足以纠正观察到的分子缺陷。此外,EOPL在3周和4周后在蔗糖偏爱试验中产生类似抗抑郁剂的效果,在3周治疗后3mg / kg和4mg / kg后6mg / kg FST。一周治疗,但没有观察到对运动活动的影响。
20mg / kg氟西汀时发现了类似的效果[123]。有趣的是,在给予对经受膳食限制的α-亚麻酸(ALA)的雄性小鼠喂食补充有紫苏油(5%)的饮食8周。  ALA限制降低了纹状体中的BDNF水平,紫苏油显着增加了BDNF蛋白水平[124,125]。
在初始Sprague-Dawley大鼠的饮食中,4%(w / w)的紫苏籽油施用6周显着上调了前额皮质中BDNF的浓度,而FST中的不动时间明显缩短。  ip注射imip-ramine(30 mg / kg)后观察到类似的效果[126]。在最近的一项研究中,用紫苏油(500毫克/千克/天通过胃管饲法)长期治疗使阿尔茨海默病动物模型中BDNF蛋白水平的降低正常化。该效果与抗焦虑样作用平行,并改善了在新物体识别测试和MWM测试中测量的认知能力[127]。在这些基础上,文献中的少数研究是令人鼓舞的,但其他示范必须得出明确的结论。
12.红景天
红景天(Rhodiola rosea L.)(景天科)在几种传统药物中作为药用植物具有悠久的历史。  Rho-dila根和根茎增加了生物体对物理,化学和生物压力的抵抗力; 其效果主要是由于红景天甙(SA,syn.rho-dioloside)的有效成分[128]。
12.1。体外研究。一项体外研究评估了SA对BDNF的影响,证明纯化合物诱导间充质干细胞分化成多巴 - 能量神经元。此外,SA处理(100μg/ mL)1-6天显着增加BDNF mRNA水平,而在第12天,发现相反的效果。不同的是,对BDNF蛋白水平的影响更持久,因为它在12天后仍然存在[129]。
12.2。体内研究。在体内,用SA或氟西汀治疗5天(12和24 mg / kg,口服)可防止抑制样行为的发展和海马BDNF蛋白水平的下调。单次注射LPS [130]。
13.丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)
Salvia miltiorrhiza Bunge(唇形科),又称红鼠尾草,是一种多年生植物; 根和根茎在中国被广泛用于治疗心脑血管疾病[131]。
13.1。体外研究。两项体外研究评估了丹酚酸B(SalB)的作用。用SalB(20μg/ mL,24小时)治疗显着增加骨髓衍生神经干细胞中BDNF蛋白的水平[132]。此外,SMB-309(5,10和20μM,24小时),SalB口服给药后大鼠脑和心脏中产生的代谢物,恢复了人类成神经细胞瘤细胞系SH-SY5Y中的mBDNF蛋白表达。 h到OGD / R [133]。
13.2。体内研究。还在五项体内研究中研究了丹参提取物和纯化合物。通过在小鼠中注射Aβ25-35肽显着降低了Hip-pocampal BDNF免疫反应性,并且用SalB(10mg / kg,7天)的亚慢性治疗逆转了这种减少[134]。口服治疗14天(0.81和0.405g / kg)后,使用配方复方丹参片(CDT)(丹参,三七和冰片,比例为450:141:8)观察到类似的效果。剂量也在蛋白质水平上有效[135]。实际上,以0.81g / kg或0.405g / kg给予小鼠的CDT使海马BDNF mRNA水平正常化并改善认知表现,而最低用丹参酮I(10mg / kg,腹腔注射3天)预处理,在缺血再灌注前5分钟通过双侧颈总动脉阻塞给予Sal-viatitihiza的基础中的亲脂性二萜,校正了降低的BDNF免疫反应性。缺血性蒙古沙土鼠的CA1 [136]。/再灌注后2小时静脉内施用丹酚酸A(100μg/ kg)显着逆转同侧缺血性脑半球中mBDNF的蛋白质水平。此外,治疗显着改善了中风损伤引起的跟踪距离的减少[137]。丹参多酚酸盐冻干注射液(10.5,21和42 mg / kg)改善了中风后糖尿病大鼠中观察到的BDNF成熟形式蛋白水平正常化的缺陷[138]。
14. Vitis vinifera L.(红葡萄酒)
Vitis vinifera L.是一种属于Vitaceae的植物,原产于地中海地区,广泛用于酿造葡萄酒或果汁。
14.1。体内研究。对雄性大鼠进行两项体内研究。葡萄粉(包括新鲜的红色,绿色和蓝黑色加州葡萄,种子和无籽品种)溶于自来水(15 g / L)中3周,减少了氧化诱导的BDNF蛋白水平的降低。在杏仁核,海马和皮质[139]或由于暴露于单一的长期应激[140]中,应激介质L-丁硫氨酸 - (S,R) - 亚磺酰亚胺。此外,葡萄摄入在记忆测试中发挥抗焦虑作用和积极作用[139,140]。除了葡萄研究之外,很少有趣的论文研究了从怀孕前60天到断奶时红葡萄酒或乙醇的BDNF调节。仅暴露于乙醇的成年动物在包括海马在内的几个脑区域中表现出破坏的BDNF水平,并且改变了认知和情绪行为。相反,暴露于红葡萄酒的小鼠的行为没有变化,但海马BDNF减少[141] 。另一项研究调查了在相同乙醇浓度下围产期暴露于乙醇或红葡萄酒后老年雄性小鼠的 BDNF变化。该研究表明单独的乙醇能够增加边缘区域的  BDNF水平,而在接触红葡萄酒的小鼠中,BDNF水平与对照相当,因此可以假设葡萄酒多酚对  eth的破坏作用具有保护作用。单独使用-anol [142]。

14.2。临床研究。对用单剂量葡萄籽提取物(N31,72%多酚)处理的25名健康禁食受试者进行一项临床研究。参与者年龄为18-55岁,体重指数介于18.0和25.0 kg / m2之间。相对于基线,N31使血浆中的BDNF水平增加了30%,尽管效果没有统计学意义[53]。
15.印度人参 Withania somnifera(L.)Dunal
Withania somnifera(L.)Dunal,也称为Ashwagandha或印度人参(Solanaceae),是一种传统的阿育吠陀疗法,被认为可用作抗应激和记忆增强剂[143]。
15.1。体内研究。两篇论文研究了催眠睡茄(Withania somnifera)对体内模型的影响。用Ashwagandha叶子的酒精提取物(100mg,200mg和300mg / kg,7天)预处理显着地防止了由于东莨菪碱处理(3mg / kg)引起的效果,例如BDNF转录物的mRNA表达的减少。在所有测试浓度下变体-1和proBDNF和mBDNF蛋白表达。相反,200 mg / kg的后处理是无效的[144]。来自Withania som-nifera根的富含Withanolide的提取物(甲醇 - 水25:75,v / v)在大鼠的诱导低压缺氧中进行评估。在200毫克/千克提取物的低压缺氧前后喂养的动物在MWM试验中显示出BDNF的表达增加和潜伏期和路径长度的显着减少[145]。
16.结论
在这篇综述中,我们提供了一些升级的当前升级,了解一些着名的植物药物调节大脑中 BDNF表达的能力。最近,人们越来越多地探索寻找能够调节神经营养蛋白水平的天然来源的新化合物的策略。人们越来越关注使用植物药作为中枢神经系统疾病的调节剂,我们在这个主题上检索和审查了大量科学论文(14种植物药的论文超过 100篇)(图  2)。本文严格审查和讨论的结果强调了植物药如何在影响 CNS的不同病理条件下调节  BDNF,为常规治疗提供了另一种策略。上,大多数研究表明用植物药治疗可以预防和/或正常化由实验处理引起的BDNF改变(表2)。
实际处理体内研究的论文的附加值是分子分析与治疗后动态模型行为的研究相似,从而使人们能够得出与分子缺陷校正相关的功能结果的明确结论. . 事实上,尽管考虑了各种不同的病理条件,从情绪障碍到阿尔茨海默病和衰老到脑血管阻塞,但共同点是认知障碍。因此,在行为表型中,学习和记忆任务的表现被深入探讨作为CNS中发生的不同疾病的共同特征,并且许多植物被认为具有认知增强特性,例如假马齿苋,小粒咖啡,银杏,绿茶,橄榄油,人参,紫苏,丹参,葡萄和南非醉茄。
该观察结果增加了本综述中总结的结果的含义,因为在几种疾病中对分子靶标(BDNF)和功能缺陷(认知)的改变的积极作用使得这些化合物的治疗能力是广谱的。
另一点是,大多数研究比较了植物药的效果与参考药物的效果,显示出相似的疗效。例如,与治疗中使用的药物相比,Bacopa monnieri,Crocus sativus,Ginkgo biloba,绿茶,人参,紫苏和红景天在不同的行为测试中发挥抗抑郁样作用。
然而,本综述中报道的大多数临床研究都没有注意植物治疗后的副作用。此外,即使在Crocus sativus,刺五加(Eleutherococcus senticosus Maxim。),Hyperi-cum perforatum,Rhodiola rosea,Salvia miltiorrhiza Bunge,Vitis vinifera和Withania somnifera Dunal以及BDNF调节上发现了有希望的结果,这些植物药的研究数量也是如此。低于得出结论性结果。目前的文献修订表明,需要考虑几个问题以得出一致的结论。
首先,考虑到BDNF系统的复杂性,如引言中简要描述的那样,在转录和翻译水平上对不同元素进行更精细的分析是强制性的。实际上,很少有研究报告BDNF同种型或测量的形式,并且在某些情况下,检测的条带的分子量不对应于成熟或前体形式。
其次,尽管不可忽略,临床研究的数量非常有限,因为在文献中发现的临床试验很少。其中,第一次是在用银杏叶提取物治疗后的精神分裂症患者中进行的[68],第二次是在用贯叶金丝桃治疗的抑郁症患者中进行的[84],而其他是在健康受试者中进行的。尽管从这些研究中获得的效果是相关的,但临床试验的缺乏意味着本研究中讨论的植物药需要仔细考虑用于人体研究。提取物的标准化是植物药的功效的重要先决条件。了解活跃的原则是实现充分标准化的第一步。文献报道的结果表明,人参皂甙主要负责人参CA Meyer对BDNF的调节,而rhodioloside似乎是红景天的主要活性成分。然而,对于其他植物药,驱动药理作用的分子尚未明确定义。溶剂的类型。(即葡萄(Vitis vinifera L.)或橄榄油(Olea europaea L.)),在这方面只能进行推测。因此,重要的是要强调本文所审查的大多数研究使用标准化提取物,尽管很少有论文没有正确报告所用
总之,考虑到标志物在影响CNS的不同病理条件中的关键作用,BDNF可能是抵消这些病症的重要工具,如本文报道的研究所证明的。植物药可被认为是调节体内BDNF的有用候选物。防CNS功能障碍或作为药物治疗的有用佐剂。如果临床研究证实了这一证据,这些天然产物可用于预
Figure 2: Number of studies investigating BDNF in the central nervous system for each botanical or active principle.
               

                                                                                                                                                                                                                                            

                                                                                                                        

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